2025 CSCO ：破局中国胆道癌治疗困境！TopDouble研究证实三联策略安全有效

胆道癌虽只占消化系统肿瘤的3%左右，但其恶性程度高、预后差，素有“小癌王”之称。超过60%的患者初诊时已处于晚期，手术切除率仅20%~30%，患者五年生存率很低。数十年来，吉西他滨联合顺铂（GemCis）的化疗方案一直是晚期胆道癌的一线标准治疗，但疗效有限，存在明显的治疗瓶颈。

2022年，全球III期TOPAZ-1研究为晚期胆道癌治疗带来突破：在GemCis化疗基础上联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗，相比单纯化疗，中位总生存期（OS）从11.5个月延长至12.9个月，死亡风险降低26%。基于此，“免疫联合化疗”成为新的标准治疗。

然而，中国临床实践有其特殊性：除GemCis外，吉西他滨联合奥沙利铂（GEMOX）和吉西他滨联合替吉奥（GS1）等方案也因毒性谱差异与药物可及性在国内广泛应用。此外，临床上并不少见、体能状态较差（ECOG PS评分为2分）的患者，因预后极差且治疗选择匮乏，通常被排除在关键临床试验之外。这些特殊性使得TOPAZ-1研究确立的治疗模式在中国临床的应用面临挑战，亟需来自中国患者群体的本土化数据支持。

研究介绍：TopDouble研究的设计与发现

为解答这些临床问题，一项名为TopDouble的IIIb期临床研究（NCT05924880）应运而生。该研究在国内19家中心开展，旨在评估度伐利尤单抗联合三种中国临床常用的吉西他滨为基础化疗方案（GemCis、GEMOX、GS1），一线治疗中国晚期不可切除胆道癌患者的安全性和有效性。

研究纳入了116例患者，非随机入组至三个治疗组，其基线特征反映了中国临床实践的真实情况：GEMOX组患者肿瘤负荷相对较高且以肝内胆管癌为主；GemCis组则专门纳入了ECOG PS 2分的患者。这样的设计是为了更好地回答中国医生在日常工作中遇到的实际问题。

研究设计

疗效数据：展现积极趋势，尤其关注ECOG PS 2分人群

在疗效方面，截至2025年1月31日的数据显示：

• 全人群的客观缓解率（ORR）为24.1%（28/116）。
• ECOG PS 0-1分患者的疗效与TOPAZ-1研究趋势一致：
• • 度伐利尤单抗+GEMOX组ORR为28.3%（13/46），中位无进展生存期（mPFS）为6.5个月
  • 度伐利尤单抗+GS1组ORR为22.4%（11/49），mPFS为6.9个月
• ECOG PS 2分患者（均接受度伐利尤单抗+GemCis治疗）显示出有前景的疗效信号：
• • ORR达到19.0%（4/21）。
  • mPFS为4.1个月

值得一提的是，此前一项基于加拿大人群的回顾性研究显示，单独使用GemCis化疗时，ECOG PS 2-3分患者的中位OS显著低于0-1分患者，仅为3.8个月。TopDouble研究中这类患者观察到的4.1个月的中位PFS，提示了免疫联合化疗在此人群中的潜在价值。当然，研究者也强调，鉴于该人群样本量有限，其疗效数据仍需在更多人群中进一步确认。

ORR

PFS

PFS Kaplan-Meier曲线

安全性数据：未发现新的安全信号

截至2025年1月31日，中位随访15.0个月的数据显示：

• 各组6个月内CTCAE 3-4级可能与治疗相关的不良反应（PRAEs）发生率：GemCis组为52.4%，GEMOX组为50.0%，GS1组为65.3%。
• 导致停药的治疗相关不良事件发生率较低（9.5%），与TOPAZ-1全球研究数据（8.9%）趋势一致。
• 未发生与药物可能相关的致死性不良事件
• 最常见的不良反应为化疗相关的血液学毒性（如白细胞、中性粒细胞、血小板减少）及肝功能异常（转氨酶、胆红素升高）。
• 免疫介导的不良反应（imAE）多为1-2级，仅发生4例3-4级imAE（包括肾上腺功能不全和甲状腺功能异常等已知类型）。

这些结果表明，度伐利尤单抗联合三种化疗方案的整体安全性可管理、耐受性良好，未发现新的安全性信号。其安全性特征与全球III期TOPAZ-1研究一致，临床医生可依据现有的毒性管理经验进行处理。

总结与展望

TopDouble研究作为一项针对中国临床实践设计的IIIb期研究，其意义在于：

1. 为临床常用方案提供循证依据：研究证实了度伐利尤单抗联合GEMOX或GS1方案，在中国人群中的安全性和近期疗效与TOPAZ-1研究高度一致，为医生个体化选择化疗方案提供了证据支持。
2. 关注特殊人群的治疗需求：研究首次在Ⅲb期规模下，为度伐利尤单抗联合GemCis方案用于ECOG PS 2分患者提供了前瞻性数据，显示了潜在的疗效信号，为这类治疗选择匮乏的患者群体提供了重要的临床参考。研究者建议，对此类患者，应在严格确保胆道引流通畅、控制感染与黄疸、优化营养与症状的前提下，谨慎进行个体化尝试。
3. 安全性整体可控：研究再次验证了度伐利尤单抗联合以吉西他滨为基础的化疗方案的安全性可管理，未发现新的安全信号，增强了临床使用的信心。

胆道癌的治疗研究仍在不断深入。除PD-1/L1抑制剂联合化疗外，一些新的探索方向包括：

• 新型免疫联合策略：如评估PD-1/TIGIT双抗Rilvegostomig联合化疗的ARTEMIDE-Biliary01研究（NCT06109779），以及评估靶向HER-2的双特异性抗体Zanidatamab联合PD-1/L1单抗和化疗的HERIZON-BTC-302研究（NCT06282575）。
• 优势人群的筛选：寻找能预测疗效的生物标志物（如PD-L1表达、特定基因变异等），以实现更精准的治疗。

参考资料：

1.CSCO 2025年会公布数据

2.中华医学会外科学分会胆道外科学组,中国医师协会外科医师分会胆道外科专家工作组. 胆道恶性肿瘤转化治疗专家共识（2025）[J]. 中华外科杂志,2025,63(6):453-460.

文章来源：梅斯肿瘤新前沿

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