Cell子刊：“滴血验癌”新突破，王延博/张硕等利用细胞外囊泡，精准检测10多种癌症

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

早期癌症检测对于降低癌症患者死亡率至关重要。循环细胞外囊泡（EV）具有诊断潜力，但可靠的肿瘤特异性生物标志物和具体检测方法仍难以捉摸。

近日，南京大学生命科学学院王延博教授、南京联笃生物张硕博士等在 Cell 子刊Cell Reports上发表了题为：Phosphatidylserine-positive extracellular vesicles for detecting multiple operable cancers 的研究论文 。

该研究发现，磷脂酰丝氨酸（ Phosphatidylserine， PS）可作为一种肿瘤特异性细胞外囊泡标志物，在此基础上，研究团队开发了一种名为“PSEV-MultiCancer”的血液活检方法 ，通过检测血液中PS 阳性细胞外囊泡（PS+ EV），可实现对多达 12 种癌症类型的高灵敏度、高特异性诊断，从而为多种早期可手术癌症带来低成本、非侵入性检测手段。

大多数癌症在晚期才被确诊，这极大地限制了治疗选择和治愈的可能性。尽管癌症治疗手段有所进步，但一旦肿瘤发生了转移，治愈往往遥不可及。因此，癌症研究的一个主要重点在于恶性肿瘤的早期发现。

目前，癌症诊断主要依赖于影像学技术和组织病理学分析的结合。虽然活检常用于癌症诊断，但它存在固有风险，且对于早期癌症的敏感性不足，尤其是在资源匮乏的环境中。因此，癌症研究的一个关键挑战是开发出灵敏且易于获取的筛查方法，能够在早期、更易治疗的阶段检测出多种类型的癌症。

液体活检作为一种微创且灵敏的检测方法，有望在癌症更易治疗的早期阶段发现癌症。血液是用于分析循环肿瘤来源成分的主要生物体液，包括循环肿瘤细胞（CTC）、细胞外囊泡（EV），以及各种无细胞分子，例如循环肿瘤 DNA（ctDNA）、无细胞 RNA（cfRNA）和蛋白质。ctDNA 已成为指导多种癌症类型临床管理和治疗决策的有价值的生物标志物。由于 cfRNA 在细胞膜外会迅速降解，其在肿瘤检测中的应用受到限制。由于分离这些罕见细胞的技术难题，CTC 尚未在常规临床实践中得到应用。基于蛋白质的血液检测，例如前列腺特异性抗原（PSA）的检测，仍广泛用于早期癌症检测，但其敏感性、特异性和整体有效性仍受到质疑。

细胞外囊泡（Extracellular Vesicle，EV）包含其来源细胞的分子特征，包括膜组分和细胞内的核酸、脂质及蛋白质。肿瘤来源的 EV 由代谢活跃、增殖的癌细胞持续释放，并在血液中以高浓度存在。通过保护其载荷在循环系统中免受降解，EV 克服了阻碍游离 RNA 和蛋白质临床应用的一个主要限制。这些癌症来源的 EV 的特征突显了它们作为生物标志物的潜力，以支持临床决策（包括早期诊断、预后、癌症复发检测、治疗耐药性及各种癌症类型中致癌谱系的变化等）。然而，目前还缺少针对不同癌症类型具有高灵敏度的早期检测通用肿瘤标志物，涵盖健康个体和癌症患者的大型综合队列研究也有限，这阻碍了对诊断敏感性和特异性的严格评估。

此外，现有研究主要集中在小细胞外囊泡（sEV）相关的蛋白质和核酸上，同样作为细胞外囊泡关键分子成分的脂质，仍探索不足，其组成和临床相关性尚未得到充分表征。

在这项最新研究中，研究团队通过对来自 8 种癌症和 5 种非致瘤细胞系的细胞外囊泡（EV）进行脂质组学分析，发现磷脂酰丝氨酸（Phosphatidylserine，PS）是可作为一种肿瘤特异性 EV 标志物，其位于 EV 表面。在细胞和小鼠模型中，PS 阳性 EV（PS+ EV）与细胞凋亡诱导和肿瘤负荷相关。

研究团队利用基于流式细胞术的单 EV 分析法，开发了一种名为“PSEV-MultiCancer”的血液活检方法，通过检测血液中携带磷脂酰丝氨酸（PS）的、肿瘤来源的细胞外囊泡，实现对多种癌症类型的判定。

在 1869 份临床样本（包括 1269 名癌症患者）的 12 种癌症类型中，PSEV-MultiCancer的曲线下面积（AUC）为 0.932，阳性检出率为 84.7%。对于早期（I - II 期）癌症，其灵敏度达到 74.7%（灵敏度越高，表示检出率越高），特异性达到了 89.8%（特异性越高，表示误诊率越低）。

研究团队进一步在三个独立临床队列中进行了盲法验证，分别获得了 0.97、0.99 和 0.89 的 AUC 值，平均敏感性达到了 84.1%，平均特异性达到了 97.3%。

该研究的亮点：

• 磷脂酰丝氨酸（PS）被确认为肿瘤特异性细胞外囊泡（EV）标志物；

• 基于流式细胞术的血液检测方法 PSEV-MultiCancer，用于检测 PS 阳性 EV；

• PSEV-MultiCancer 能够高灵敏度和高特异性地检测出 12 种癌症类型；

• PS 阳性 EV 有可能成为多种早期可手术癌症的低成本、非侵入性生物标志物。

这些发现支持 PSEV-MultiCancer 作为一种有前景的非侵入式早期癌症检测工具，有助于帮助患者及时采取治愈性干预措施。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)01030-7