哥大团队开发新型抗癌平台，动物实验100%清除肿瘤

溶瘤疗法的发展长期受到递送方式的限制。病毒疗法虽然能够选择性杀伤肿瘤细胞，但在临床输注时常因血液中预存抗体而迅速被清除，导致多数患者无法从中获益。另一方面，工程化细菌具备肿瘤靶向性，能够在缺氧坏死区域定植并释放药物分子，但它们往往被限制在肿瘤核心区域，难以实现大范围杀伤。如何解决病毒递送和细菌扩散这两方面的瓶颈，成为溶瘤疗法跨越临床障碍的关键问题。

哥伦比亚大学 Tal Danino 团队在 Nature Biomedical Engineering 报道了一种颠覆性平台——CAPPSID。研究人员利用减毒沙门氏菌作为智能载体，将溶瘤塞内卡病毒 RNA 封装并运送至肿瘤内部，在合成生物学电路的精细调控下，实现了免疫逃逸、精准扩散和安全控制。与传统直接注射病毒的策略相比，这一系统展现出完全不同的设计理念，即通过细菌提供动态保护外壳和关键蛋白酶，使病毒在肿瘤局部完成成熟和扩增，从而规避抗体中和并确保空间限制。该成果以“Engineered bacteria launch and control an oncolytic virus”为题。

CAPPSID 的设计建立在三方面的工程化创新。其一，沙门氏菌基因组被植入低氧感应开关（SPI-2 启动子），在肿瘤微环境下特异激活裂解蛋白，触发细胞破裂并释放所负载的病毒 RNA。这一过程保证了病毒在合适的时机才进入复制循环，从而避免过早暴露。其二，研究团队对塞内卡病毒结构蛋白切割位点进行了重写，使其依赖 TEV 蛋白酶的特异性识别序列完成成熟装配。由于 TEV 蛋白酶只由细菌表达，病毒在细菌存在的局部环境之外无法扩增，形成严格的正交控制。其三，病毒 RNA 本身得以利用宿主细胞的复制机制实现持续扩增，低剂量细菌即可启动整个细胞层面的感染，极大放大了局部效应。

图 | 工程化沙门氏菌在宿主细胞内裂解释放病毒 RNA 及正交蛋白酶，启动 CAPPSID 平台功能

在动物实验中，小鼠预先免疫塞内卡病毒，静脉注射 CAPPSID 后肿瘤内检测到显著病毒发光信号，而直接注射游离病毒则完全检测不到信号。这说明细菌外膜有效屏蔽了抗体，使病毒能够安全抵达肿瘤。进一步的移植瘤实验显示，在接受单次瘤内注射后，所有小鼠在 14 天内肿瘤完全消退，40 天时依然保持 100% 存活率，对照组则在三周内全部死亡。值得注意的是，远端未注射的肿瘤也出现同步缩小，表明病毒能够通过体内扩散实现跨病灶杀伤。

为了确保安全性，研究人员构建了对病毒扩散的限制系统。由于结构蛋白成熟依赖细菌提供的 TEV 蛋白酶，病毒复制严格局限于细菌定植的位置。实验结果显示，含有 TEV 蛋白酶的细菌能使病毒持续扩增两周，而缺乏该酶时病毒在三天内完全失活。此外，研究团队优化了切割位点的序列，使其需要双位点突变才能逃逸，大幅降低了潜在风险。这一控制策略不仅为溶瘤病毒提供了更高的安全边界，也展示了合成生物学在跨物种正交调控上的新范式。

图 | CAPPSID 递送的 TEV 蛋白酶决定病毒蛋白成熟，实现对病毒扩增的可控调节

从合成生物学角度来看，CAPPSID 平台的价值在于其跨层级整合能力。细菌端的环境感应电路和裂解系统保证了病毒的时空释放；病毒端的正交蛋白酶依赖机制（orthogonal control）形成了天然的扩散安全锁；宿主细胞内的自我复制又赋予了病毒疗法传统上的扩增优势。这三方面相互协同，构成了一个在体内高度可编程的“细菌-病毒”复合系统。与单一使用细菌或病毒的策略相比，CAPPSID 有效弥合了二者的缺陷，为溶瘤疗法开辟了全新的设计思路。

研究团队也为未来的临床转化提供了明确路径。目前已有安全性较高的临床菌株，如 VNP20009，可以作为升级版本的载体，以进一步降低潜在风险。同时，CAPPSID 平台并不局限于塞内卡病毒，还具备兼容其他溶瘤病毒的潜力，例如柯萨奇病毒和脊髓灰质炎病毒。由于不同病毒具有不同的细胞嗜性和复制特点，这种灵活适配性将有助于拓展平台在多癌种中的应用。此外，联合疗法的可能性也正在被探索，例如与 CAR-T 细胞疗法或免疫检查点抑制剂结合，以形成更持久的抗肿瘤效应。值得一提的是，该团队已布局相关专利，显示其推动临床应用的决心和策略性。

总体来看，CAPPSID 不仅是一种新型溶瘤病毒递送平台，更是合成生物学介入癌症治疗的典型案例。它展示了如何利用微生物在人体内执行程序化的协同任务，通过跨界设计解决传统疗法的固有瓶颈。这一工作为后续研究提供了范式，即通过合成电路的精细调控与跨物种正交机制的结合，实现更加可控和高效的体内治疗。随着工程化菌株与病毒的进一步优化，CAPPSID 有望成为临床可转化的工具，为癌症患者带来新的治疗选择。

1.Singer, Z.S., Pabón, J., Huang, H. et al. Engineered bacteria launch and control an oncolytic virus. Nat. Biomed. Eng (2025). https://doi.org/10.1038/s41551-025-01476-8

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