eBioMedicine丨重揭开疾病背后的“衰老密码”——新一代表观遗传时钟PathwayAge发布

你的身体到底几岁？这不是一个哲学问题，而是生物学正在解答的科学命题！

近日，复旦大学粤港澳大湾区精准医学研究院（广州）陈俊芳团队牵头，联合复旦大学（表型组研究院和进化生物学研究中心）、中国科学院（上海营养与健康研究所）及德国海德堡大学（精神心理健康中央研究所）等学府、科研机构，研究团队成功开发了一种“衰老测量工具”——PathwayAge模型，该成果以Decoding disease–specific ageing mechanisms through pathway-level epigenetic clock: insights from multi-cohort validation为题，发表于国际期刊 eBioMedicine，开启了生物年龄预测与疾病机制解析的双重新时代！

衰老是一个复杂的生物过程，受到分子、细胞、组织和器官等多方面影响。随着生物学的不断发展以及生物技术的持续突破，这使人类对衰老的认识更深入、更全面。精确地预测生物学年龄，对于深入剖析衰老过程、确定潜在的健康衰老促进干预手段，有着至关重要的意义。研究团队一直致力于衰老与疾病调控机制的深度探究，运用全球领先的表观遗传学和多组学技术，并结合大数据和AI模型，成功开发出高精度的预测生物学年龄的工具，重新解析生物年龄预测与疾病机制，进而揭开疾病背后的“衰老密码”。

为什么 PathwayAge 值得关注？

1. 传统表观遗传钟的短板

传统的“表观遗传钟”如Horvath、GrimAge，虽可基于DNA甲基化推测生理年龄，但大多仅依赖孤立的CpG位点，难以揭示背后的生物机制。

2. PathwayAge 的创新

PathwayAge首创路径层级（Pathway-Level）建模策略，将甲基化信号整合到GO和KEGG等功能通路中，借助可解释性人工智能模型实现从“点到面”的全面升级——更高预测精度，更强生物解释性，更好疾病识别能力。

为了系统解码生物年龄与疾病机制的关联，研究团队构建了一个完整的分析框架。PathwayAge模型的开发经历了五大阶段：

• 模型训练：基于大规模健康人群的DNA甲基化与转录组数据，构建路径层级预测模型；

• 性能验证：在多个独立数据集上验证其预测能力，并与传统表观遗传钟对比；

• 机制解析：通过GO和KEGG通路深入分析与年龄相关的核心路径；

• 跨组学验证：在多组学、多人群中检测通路一致性，提升模型信号的可信度；

• 疾病扩展应用：识别多种疾病中的年龄加速效应，解码疾病特异性衰老机制。

基于以上研究框架，PathwayAge在实际应用中展现出强大的预测能力、机制解析能力及跨疾病适应性，以下是模型的关键成果展示：

01｜预测更准，跨组织稳定

PathwayAge模型在多个样本类型与独立队列中表现出稳定、强大的预测性能。在训练集中的相关系数高达Rho = 0.977，平均预测误差（MAE）仅为2.35岁。 在外部验证集中（包括不同组织、样本类型），Rho维持在0.677-0.979之间，MAE在2.11-6.83之间，优于现有多个经典模型如Horvath、GrimAge、AltumAge等。

02｜通路层级，精准揭示衰老机制

基于PathwayAge模型识别出的GO与KEGG通路，研究发现多条衰老核心机制通路在健康人群中随年龄稳定变化。GO通路突出细胞间粘附、自噬、蛋白质磷酸化等稳态维持机制；KEGG通路则指向谷氨酸突触传递、心肌信号传导、内源性大麻素等关键信号网络。这些通路与组织结构、能量代谢、神经功能调节紧密相关，是影响生物年龄变化的重要驱动力。

03｜跨组学&跨人群一致性验证，衰老信号一致可靠

PathwayAge模型在不同人群与多组学数据中均展现出出色的泛化能力与稳定的生物学信号。研究团队分别在欧洲裔和中国汉族人群中独立建立了PathwayAge模型，中国队列来自3413名汉族个体的NSPT队列。在两个人群中模型识别出的衰老相关通路在路径层级高度一致，以GO通路为例，前20条衰老相关通路中有75%（15条）在欧洲裔人群之间高度重叠，这些路径主要涉及发育调控、代谢过程与信号转导。进一步地，研究整合DNA甲基化与转录组数据开展交叉验证，发现多个关键通路（如脑发育、骨母细胞分化、轴突导向、心脏发育等）在两类组学数据中均与年龄加速显著相关，呈现出一致的系统性生物信号。在KEGG通路层面，内源性大麻素信号、cGMP–PKG通路、糖酵解/糖异生与胰岛素信号通路等通路在中西方人群的甲基化与表达数据中均被重复识别，进一步证实其在衰老机制中的普适作用。

04｜精准识别疾病相关的生物年龄加速

PathwayAge不仅能精准预测健康个体的生物年龄，还能敏锐捕捉多种疾病状态下的“衰老提速”现象。通过路径层级的年龄加速分析，该模型揭示了神经退行性疾病，免疫疾病及代谢与肿瘤疾病中均存在显著的衰老加速信号。例如，阿尔茨海默病、HIV、结直肠癌和前列腺癌的生物年龄加速均通过高度显著的统计学证据得到支持 (P值分别为0.030、0.002、8.848×10-6 和 5.273×10-7）。

05｜生物路径助力模型解读，洞察疾病机制

PathwayAge创新性地引入了GO和KEGG生物通路信息，不仅显著提升了生物年龄预测的准确度，还极大增强了对衰老与疾病过程的生物学解释力。通过路径层面的深入分析，模型揭示了多种疾病与特定通路的显著关联，解锁疾病与衰老的功能联系。更重要的是，不同疾病呈现出显著差异化的衰老路径模式，揭示其潜在的生物学机制各不相同。例如，精神与神经系统疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）主要涉及突触传递和神经免疫调节，提示神经功能失衡在衰老过程中的关键作用；免疫相关疾病（如HIV、克罗恩病）则显著富集于T细胞活化和炎症通路，反映慢性炎症与免疫失衡为其核心机制；而肿瘤及代谢性疾病（如结直肠癌、前列腺癌、重度肥胖）则集中在脂质代谢、细胞凋亡和血管生成等路径，凸显其与细胞增殖、代谢紊乱和免疫逃逸等过程密切相关的加速衰老特征。

PathwayAge 五大核心亮点

• 更精准：相比传统“表观遗传钟”，更精准预测生物年龄（Rho高达0.977）；

• 理解机制更深入：从通路层级解读衰老，深入识别出与神经、代谢、免疫等关键过程相关的加速路径；

• 适用范围更广：该模型在中国人群和欧洲人群中表现一致，具备跨族群、跨平台的稳健性；

• “识病”力更灵敏：能够敏锐地捕捉阿尔茨海默病、HIV、结直肠癌等多种疾病中的衰老加速信号；

• 解释力更强：不同疾病呈现出特异的“衰老通路指纹”，例如在神经精神疾病中突触与能量代谢；在免疫疾病中炎症与T细胞活化；在肿瘤/代谢病中脂质代谢、凋亡、血管生成。

该研究由复旦大学粤港澳大湾区精准医学研究院（广州）主导，在合作导师复旦大学校长金力院士的指导下完成，博士研究生李盼、博士后朱纪君为共同第一作者；陈俊芳、汪思佳教授（中国科学院上海营养与健康研究所）和Emanuel Schwarz 教授（德国海德堡大学）担任共同通讯作者。

文章链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2352396425002737

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