一文读懂 TROP2 ADC：从作用机制到临床疗效，这篇讲透了

摘要：TROP2（滋养层细胞表面抗原 2）作为一种在多种实体瘤中高表达的肿瘤相关抗原，已成为抗体药物偶联物（ADCs）开发的热门靶点。本文系统介绍了 TROP2 的生物学特性及其在肿瘤中的表达特征，重点解析了 Sacituzumab Govitecan、Datopotamab Deruxtecan、SKB-264 等代表性 TROP2 ADC 的分子设计、作用机制与临床疗效，详细梳理了这些药物在三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌、尿路上皮癌等多种实体瘤中的临床试验结果。同时，探讨了 TROP2 ADC 与免疫治疗、PARP 抑制剂等联合疗法的研究进展，分析了疗效预测生物标志物的探索现状，并展望了该领域面临的挑战与未来发展方向，为读者全面呈现 TROP2 ADC 在实体瘤治疗中的应用价值与前景。一、引言：TROP2—— 实体瘤治疗的新靶点

在癌症治疗的精准化浪潮中，抗体药物偶联物（ADCs）凭借 “靶向递送 + 强效杀伤” 的独特优势，已成为实体瘤和血液肿瘤治疗的重要突破方向。继 HER2 靶向 ADC 取得成功后，TROP2（滋养层细胞表面抗原 2）作为一种广泛表达于多种上皮源性肿瘤的抗原，逐渐成为 ADC 开发的 “新宠”。

TROP2 是一种 I 型跨膜糖蛋白，最初在人类滋养层细胞中被发现，其编码基因 TACSTD2 位于染色体 1p32.1。尽管其具体生物学功能尚未完全阐明，但研究证实它通过参与细胞周期调控、促进肿瘤细胞增殖等机制，在癌症发展中发挥关键作用。更重要的是，TROP2 在多种实体瘤中存在异常高表达，而在正常组织中表达有限，这使其成为理想的治疗靶点。

近年来，以 TROP2 为靶点的 ADC 药物如 Sacituzumab Govitecan、Datopotamab Deruxtecan 等相继进入临床并获批，为晚期实体瘤患者带来了新的治疗选择。本文将深入解析 TROP2 ADC 的研发进展、临床应用及未来潜力，揭示这一新兴疗法如何改变实体瘤治疗格局。

二、TROP2 的生物学特性与肿瘤表达谱2.1 TROP2 的分子特征与功能

TROP2 又称 M1S1、GA7331 等，是一种由 323 个氨基酸组成的跨膜蛋白，包含 extracellular 结构域、跨膜区和胞内结构域。其胞内结构域通过与细胞内信号分子相互作用，参与调控细胞增殖、分化和凋亡等过程。研究发现，TROP2 可通过激活 PI3K/Akt、MAPK 等信号通路，促进肿瘤细胞的生长和侵袭，因此被视为 “促癌蛋白”。

在正常组织中，TROP2 主要表达于胎盘、乳腺、前列腺等上皮组织，且表达水平较低；而在肿瘤组织中，其表达显著上调，这一特性为靶向治疗提供了基础。

2.2 TROP2 在实体瘤中的表达分布

TROP2 在多种实体瘤中存在高表达，尤其在三阴性乳腺癌（TNBC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、尿路上皮癌（UC）等肿瘤中表达率显著。如图 1 所示，在宫颈鳞癌中 TROP2 表达率高达 89%，三阴性乳腺癌中为 78%，非小细胞肺癌腺癌亚型为 64%、鳞癌亚型为 75%，子宫内膜癌为 72%，这些数据为 TROP2 靶向治疗的广泛应用提供了依据。

值得注意的是，TROP2 高表达往往与患者预后不良相关。一项包含 16 项研究、超过 200 名患者的荟萃分析显示，TROP2 高表达与实体瘤患者的总生存期（OS）和无病生存期（DFS）缩短显著相关，进一步支持了靶向 TROP2 的治疗价值。

图 1：不同人类实体瘤中 TROP2 的表达分布

三、代表性 TROP2 ADC 药物的研发与临床应用3.1 Sacituzumab Govitecan：首个获批的 TROP2 ADC

Sacituzumab Govitecan（SG，商品名 Trodelvy）是由靶向 TROP2 的人源化单克隆抗体 hRS7 与拓扑异构酶 I 抑制剂SN-38通过可切割 linker 连接而成的 ADC，药物抗体比（DAR）为 7.6:1。SN-38 是伊立替康的活性代谢产物，其细胞毒性是伊立替康的 3 倍，且通过可水解 linker 释放，可产生旁观者效应，对 TROP2 低表达或异质性表达的肿瘤细胞也有杀伤作用。

3.1.1 临床疗效数据

SG 的临床突破始于一项名为 IMMU-132-01 的 I/II 期篮子试验，该试验在多种实体瘤中验证了其疗效：

• 三阴性乳腺癌（TNBC）：在 108 例既往接受过≥2 线治疗的转移性 TNBC 患者中，客观缓解率（ORR）为 33.3%，中位无进展生存期（mPFS）为 5.5 个月，中位总生存期（mOS）为 13.0 个月。基于此，SG 于 2021 年 4 月获 FDA 批准用于转移性 TNBC 的三线治疗。

• 尿路上皮癌（UC）：在 TROPHY-U-01 试验中，113 例既往接受过铂类化疗和免疫治疗的转移性 UC 患者接受 SG 治疗，ORR 为 27%，mPFS 为 5.4 个月，mOS 为 10.9 个月，2021 年 4 月获 FDA 加速批准用于该人群。

• 激素受体阳性 / HER2 阴性乳腺癌（HR+/HER2- BC）：III 期 TROPiCS-02 试验显示，在 543 例难治性 HR+/HER2- BC 患者中，SG 组 mPFS 为 5.5 个月，mOS 为 14.4 个月，显著优于化疗组，2023 年 2 月获 FDA 批准用于该适应症。

SG 的主要不良反应为中性粒细胞减少（51%，≥3 级）、腹泻（10%，≥3 级）和发热性中性粒细胞减少（6%），但通过预防性使用生长因子和对症处理，多数患者可耐受，因毒性停药率仅为 5%。

3.2 Datopotamab Deruxtecan：新一代 TROP2 ADC

Datopotamab Deruxtecan（Dato-DXd，DS-1062）是由靶向 TROP2 的人源化 IgG1 抗体与拓扑异构酶 I 抑制剂DXd通过四肽可切割 linker 连接而成，DAR 为 4。与 SG 相比，其 linker 更稳定，仅在肿瘤微环境中被蛋白酶切割，可减少脱靶毒性；同时 DXd 释放缓慢（3 周后仅 5% 在循环中），延长了抗肿瘤作用时间。

3.2.1 临床疗效数据

在 I 期 TROPION-PanTumor01 试验中，Dato-DXd 在多种实体瘤中显示出良好活性：

• 三阴性乳腺癌（TNBC）：44 例既往接受过中位 3 线治疗的患者中，ORR 为 32%，疾病控制率（DCR）为 80%，mPFS 为 4.3 个月，mOS 为 12.9 个月，且未接受过拓扑异构酶 I 抑制剂治疗的患者 ORR 达 44%。

• 非小细胞肺癌（NSCLC）：180 例患者中，6mg/kg 剂量组 ORR 为 26%，mPFS 为 6.9 个月，mOS 为 11.4 个月；尤其在存在可靶向基因组改变的患者中，ORR 达 35%，中位缓解持续时间（mDOR）超过 9 个月。

• HR+/HER2 - 乳腺癌：41 例患者中，ORR 为 27%，DCR 为 85%，mPFS 为 8.3 个月，显示出持久的疾病控制效果。

Dato-DXd 最常见的不良反应为口腔炎（73%）、恶心（66%）和疲劳（34%），≥3 级不良反应主要为贫血和肺炎。需注意的是，其存在间质性肺病（ILD）风险（6 例，其中 3 例为 5 级），主要发生在 8mg/kg 剂量组，因此推荐临床使用剂量为 6mg/kg，每 3 周一次。

3.3 SKB-264：国产 TROP2 ADC 的潜力选手

SKB-264 是由中国 Klus Pharma 开发的 TROP2 ADC，由人源化抗体 hRS7 与喜树碱类拓扑异构酶 I 抑制剂通过含 PEG8 的可切割 linker 连接而成，DAR 为 7.4。其独特的 linker 设计增强了药物稳定性和水溶性，减少了 aggregation 风险。

在 I/II 期试验（NCT04152499）中，SKB-264 在多种实体瘤中显示出优异活性：

• 17 例可评估患者的 ORR 为 41.2%，DCR 为 70.6%，尤其在 TNBC（ORR 40%）、卵巢癌（ORR 60%）中疗效突出。

• 在 TNBC 剂量扩展队列中，4mg/kg 和 5mg/kg 组的确认 ORR 分别为 46.1% 和 62.5%，≥3 级不良反应主要为中性粒细胞减少（23.7%）和贫血（20.3%），无 ILD 报道，安全性良好。

目前，III 期试验（NCT05347134）正在比较 SKB-264 与标准化疗在晚期 TNBC 中的疗效，有望成为国产 TROP2 ADC 的里程碑。

3.4 其他在研 TROP2 ADC

除上述药物外，多款 TROP2 ADC 处于临床开发阶段：

• BAT8008：由 Bio-Thera 开发，含拓扑异构酶 I 抑制剂 payload，DAR 为 6，Preclinical 研究显示其具有强效抗肿瘤活性和旁观者效应，目前 I 期试验（NCT05620017）正在进行。

• JS-108：采用非可切割 linker 连接抗微管 payload，I 期试验（NCT04601285）探索其在晚期实体瘤中的安全性和剂量。

• DB-1305：搭载新型拓扑异构酶 I 抑制剂 P1021，Preclinical 研究显示其抗肿瘤活性优于 Dato-DXd，I/IIa 期试验（NCT05438329）已启动。

表 1 汇总了 TROP2 ADC 在不同实体瘤中的关键临床数据，涵盖 ORR、mDOR、mPFS 和 mOS 等核心指标。从数据可见，SG 和 Dato-DXd 在 TNBC、NSCLC、UC 等肿瘤中均展现出优于传统化疗的疗效，尤其在多线治疗失败的患者中仍能带来临床获益，验证了 TROP2 ADC 的临床价值。

4.2 正在进行的单药临床试验

表 2 列出了当前全球范围内正在开展的 TROP2 ADC 单药临床试验，涉及脑瘤、食管癌、宫颈癌、前列腺癌等多种肿瘤类型，既有晚期难治性疾病的治疗探索，也包括新辅助 / 辅助治疗场景，如 NeoSTAR 试验（NCT04230109）探索 SG 在局部 TNBC 新辅助治疗中的作用，SASCIA 试验（NCT04595565）评估 SG 在 HR+ BC 辅助治疗中的价值，这些研究将进一步拓展 TROP2 ADC 的应用边界。

4.3 联合治疗临床试验进展

为进一步提升疗效，TROP2 ADC 与其他疗法的联合策略成为研究热点，表 3 展示了相关临床试验布局：

• 与免疫治疗联合：如 TROPHY-U-01 队列 3 中，SG 联合 pembrolizumab 在 UC 中的 ORR 达 41%，mDOR 为 11.1 个月；BEGONIA 试验中，Dato-DXd 联合 durvalumab 在 TNBC 中的 ORR 高达 73.6%，显著优于单药，证实了 “ADC + 免疫” 的协同潜力。

• 与 PARP 抑制剂联合：基于 Preclinical 研究中 SG 与奥拉帕利的协同作用，多项试验（如 NCT04039230）探索其在 TNBC、卵巢癌等中的疗效，尤其针对 HRD（同源重组缺陷）患者。

• 与其他 ADC 联合：如 NCT04724018 试验探索 SG 与 enfortumumab vedotin（靶向 Nectin-4 的 ADC）在 UC 中的协同作用，为 “双 ADC” 联合提供思路。

五、疗效预测生物标志物与耐药机制5.1 潜在的疗效预测标志物

尽管 TROP2 ADC 已在临床广泛应用，但目前尚无明确的疗效预测生物标志物，探索方向包括：

• TROP2 表达水平：ASCENT 试验亚组分析显示，TROP2 高表达（H-score>300）的 TNBC 患者接受 SG 治疗的 ORR（44%）高于中低表达组（22%），但差异无统计学意义；TROPiCS-02 试验中，SG 疗效与 TROP2 表达水平无显著关联，提示 TROP2 表达并非唯一预测因素。

• SLFN11 表达：Preclinical 研究显示，SLFN11（一种干扰素诱导蛋白）高表达与 TOP1 抑制剂敏感性相关，可能成为 TROP2 ADC 的疗效预测标志物，但需临床验证。

• DNA 损伤修复（DDR）缺陷：BRCA1/2 突变、RB1 缺失等 DDR 缺陷与 TOP1 抑制剂敏感性相关，ASCENT 试验中，BRCA 突变患者接受 SG 治疗的 OS 更长，提示 DDR 状态可能具有预测价值。

TROP2 ADC 的耐药机制尚未完全阐明，个案研究发现：

• TROP2 表达下调或突变：TACSTD2（编码 TROP2）突变可导致 TROP2 功能异常，影响 ADC 内化。

• TOP1 突变：TOP1 突变可降低 SN-38/DXd 的结合亲和力，导致 payload 耐药。

• 药物外排增强：ABC 转运蛋白家族过表达可能增加 payload 外排，降低胞内药物浓度。

这些发现为逆转耐药提供了潜在靶点，如开发 TROP2 抗体与 TOP1 抑制剂的新型偶联物，或联合 DDR 抑制剂增强 payload 敏感性。

六、挑战与未来展望6.1 当前面临的挑战

• 毒性管理：ILD、骨髓抑制、口腔炎等不良反应仍是临床应用的主要障碍，需优化剂量方案和早期监测策略。

• 生物标志物缺乏：尚无统一的疗效预测标志物，导致部分患者可能无效治疗，需加快标志物发现与验证。

• 耐药问题：原发性和获得性耐药限制了长期疗效，需深入研究耐药机制并开发逆转策略。

• 适应症重叠与选择：多种 TROP2 ADC 在相同肿瘤中竞争，需明确不同药物的优势人群和适用场景。

• 优化分子设计：开发更稳定的 linker、更高效低毒的 payload（如新型 TOP1 抑制剂、DNA 损伤剂），提高治疗窗。

• 拓展联合策略：探索与免疫检查点抑制剂、靶向药（如 EGFR 抑制剂）、化疗的最佳组合，实现 “1+1>2” 的协同效应。

• 精准分层治疗：基于 TROP2 表达、SLFN11、DDR 状态等标志物，实现患者个体化治疗。

• 探索新适应症：在胰腺癌、胆管癌等难治性肿瘤中开展临床试验，扩大受益人群。

TROP2 ADC 的出现为实体瘤治疗带来了革命性突破，从首个药物 SG 获批到 Dato-DXd、SKB-264 等的快速发展，短短几年内已在多种肿瘤中展现出显著疗效。随着临床试验的深入和技术的进步，TROP2 ADC 有望从后线治疗逐步前移至一线、新辅助 /辅助治疗，成为实体瘤治疗的基石疗法。

然而，我们也需清醒认识到当前存在的挑战，通过多学科协作优化治疗方案、探索耐药机制、开发预测标志物，才能让这一 “精准制导武器” 更好地造福癌症患者。未来，TROP2 ADC 与其他疗法的联合将开启癌症治疗的新篇章，推动实体瘤治疗进入 “精准 + 联合” 的新时代。

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