高B12饮食延寿30%？细胞更能扛、身体更耐造，B12唤醒全身抗衰力

在人类进化的长河中，为了节约资源，我们的机体很智慧地将那些生长需要、自己合成起来却又极其耗能的物质“外包”给了第三方，维生素B12就是其一。人类自身无法合成维B12，主要靠微生物合成，然后通过食物获得。

合理摄入维B12有助于减缓认知衰退、预防贫血、改善情绪……特别是对容易缺乏维B12的老年人来说格外重要。

但除了营养作用，维B12对机体行为和寿命也有影响[1]。最近，《Nature Communications》上的一项研究解释了这背后的精妙机制。原来，神经元先“尝”到维B12，然后“喊话”肠道，彼此十分默契地就把机体行为、抗压力，甚至寿命给改善了[2]。

首先，不得不提下此次研究的大功臣——秀丽隐杆线虫。

在人类等脊椎动物中，机体重要的代谢循环之一为蛋氨酸循环。简单来说，这一循环就是把一种叫做同型半胱氨酸的物质转化成蛋氨酸，然后再生成一种非常关键的“甲基供体”——S-腺苷蛋氨酸（SAM）。

SAM作用不小！它能给DNA、RNA等分子“贴上甲基标签”，从而调控细胞的功能。我们平时说的DNA甲基化，那些甲基就是通过这个过程来的。而这个过程的顺利进行，通常离不开维B12（主要途径）或维B6的帮忙。

图注：叶酸-蛋氨酸循环[3]（PS：在脊椎动物中，同型半胱氨酸转化为蛋氨酸主要有两种机制：1）依赖维B12的甲硫氨酸合成酶（MS）催化 ；2）依赖维B6的甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶（BHMT）催化）

与脊椎动物不同，线虫等无脊椎动物体内，从同型半胱氨酸转化为蛋氨酸没有依赖维B6的BHMT备用通路，完全靠维B12路径。这使它成了研究维B12机制的“简化版模型”（天然排除了维B6通路的干扰）。

这还不行，野生型线虫体内大多有“适应性和代偿性”机制调控，一般并不会因为某种食物成分而轻易发生机体状态的改变，因此也就难以观察到单独的维B12带来的明显生理变化。

但研究者接着发现了flr-4基因突变线虫（即flr-4(-)，flr-4是一种丝氨酸/苏氨酸激酶），这种线虫对富含维B12的食物特别敏感，吃了富含维B12的食物后，它们会表现出明显的生理改变。吃维B12的抗衰效果及机制，正由观察它而来！

图注：线虫及其饮食方案（实验室研究中线虫主要以特定的大肠杆菌为食）

在结合团队的早期发现后，研究者首先指出，flr-4突变线虫在吃了富含维B12的食物后会获得：维B12和蛋氨酸浓度增加抗压能力增强细胞“保护”基因增多觅食行为改变和寿命延长（约30%）的“好处”

图注：flr-4突变线虫吃富含维B12的食物后细胞保护基因的表达和寿命增加（“Pcyp35B1::gfp”表征细胞保护基因的表达，其中Pcyp35B1是p38-MAPK通路调控的细胞保护基因cyp35B1的启动子，绿色荧光蛋白基因gfp用来可视化cyp35B1的表达）

不过这需要一定的前提条件：即突变体线虫的蛋氨酸循环代谢通路要能正常工作。其次，吃的还得是富含B12或能产生蛋氨酸的代谢活跃菌，二者缺一不可！

图注：用甲醛（PFA）处理细菌饮食导致细菌sw后，表型改善效果消失

比较有意思的是，通常我们认为吃维B12获得抗衰“好处”，靠肠道的直接吸收利用。但突变体线虫在这里表示：不尽然！

研究发现，蛋氨酸合成酶缺乏的flr-4突变体线虫因蛋氨酸循环通路故障，在吃了富含维B12的食物后没有抗衰效果。但当恢复它们神经元中蛋氨酸合成酶的表达时，抗衰效果就能被恢复，但在肠道中同样操作则完全无效

图注：在神经元中恢复蛋氨酸合成酶metr-1的表达，能恢复抗衰效果，肠道中则不行

这表明，flr-4突变线虫的抗衰效果可能始于神经系统，是维B12激活了神经元中的代谢感知（即蛋氨酸循环），然后驱动了全身的健康效应

但尽管如此，研究者发现，最后抗衰的效果还是要靠肠道来执行：

团队之前发现，flr-4突变线虫表型的改善与其体内PMK-1通路（对应于人类中的P38 MAPK通路，且在许多功能上具有相似性[4,5]）的激活有关。但组织特异性实验显示，只有在肠道敲除该通路或它的启动蛋白sek-1时，上述的抗衰效果才会消失

图注：在线虫各组织敲除PMK-1通路的启动蛋白sek-1后，表型改善变化情况

这初步说明，神经系统最先感知维B12并发出抗衰信号，最后由肠道PMK-1通路运作来最终执行。

从神经到肠道，这么远的“距离”，为了抗衰，它们究竟是怎么配合完成的？接下来，是神经与肠道的“远程联动”：

首先，这趟旅程始于flr-4突变线虫头部的ADF神经元（血清素能神经元的一种，感知外部环境信号）中。

研究发现，对蛋氨酸循环失能（metr-1缺失）无法实现抗衰的flr-4突变线虫来说，只有在ADF神经元中恢复metr-1的功能，才能“救回”延寿等抗衰表型，吃了维B12才有效果。表明ADF神经元是整条线的“总指挥”。

图注：在ADF神经元中恢复metr-1功能，细胞保护基因表达增加（5-HT神经元包括ADF、NSM、HSN等）

具体而言，当吃了高维B12食物后，突变线虫ADF神经元中的蛋氨酸循环将被激活，制造并释放出了更多的血清素。血清素就是我们常说的“幸福荷尔蒙”，在这里它扮演了第一个关键的信号分子。

血清素信号不会直接作用于远方的肠道，而是会被后突触中间神经元上的MOD-1受体所接收，促使该神经元分泌一种名为FLR-2的神经肽。FLR-2带着抗衰信号，接手了将其从神经系统传递到身体其他部位的任务。

图注：血清素可能的各种受体中，只有mod-1受体突变后表型改善效果消失

最后，FLR-2来到了它的目的地——线虫的肠道，并与在肠道中表达的FSHR-1受体（参与低温应激及发育信号调控）进行了结合。

研究显示，当FSHR-1发生突变时，FLR-2介导的所有抗衰效果完会全消失。仅在肠道中敲除FSHR-1也产生了同样的抑制效果，表明肠道中的FSHR-1正是FLR-2的“信号接收人”

图注：在肠道中敲除FSHR-1明显使表型改善消失（左为细胞保护基因表达情况，右为寿命变化情况）

FSHR-1接收了FLR-2的抗衰信号后，会刺激肠道细胞内参与先天免疫反应和应激应答的TIR-1蛋白发生聚合激活突变线虫肠道内的PMK-1通路，全面启动肠道防御系统，最终让线虫在高B12饮食下能活得更长、更健康！

图注：ADF神经元与肠道远程通话机制图

目前，我们的结论有这样一个大前提：flr-4基因发生突变的线虫。那么，flr-4基因正常情况下，是不是本来就是为了防止“系统过度激活”的？那对我们人类又有啥价值啊？

首先可以明确的是，flr-4确实是在神经元和肠道中踩“刹车”的，用来防止营养信号或应激反应被“过度激活”

在ADF神经元中，flr-4能抑制蛋氨酸循环的过度激活，避免过量合成血清素；在肠道，flr-4抑制了PMK-1（或p38-MAPK）通路的过度激活，避免不必要的细胞保护反应。

图注：flr-4基因在神经元和肠道中同时发挥“抑制”效应

而flr-4突变，更像是解除了这些“抑制”，使神经-肠道信号链条被放大，最终表现出增强的寿命、提升的抗压力等表型。不过这可不是要去研究怎么模仿flr-4突变，毕竟flr-4突变线虫能获得抗衰好处只是特定条件下的副产物，比如线虫需要摄入了大量的维B12、神经系统中蛋氨酸循环要被激活等等。

但尽管线虫特有flr-4基因，flr-4基因调控的好几个核心通路（如蛋氨酸循环、p38-MAPK）在哺乳动物中却是高度保守的，且有类似的“负调控机制”。如果我们能加以借鉴，也许能实现：

1. 调控神经元活动抗衰

已有研究表明，下丘脑中调控营养感知的神经元（如AgRP、POMC）对健康衰老有着显著的影响[6,7]。如果我们在人类大脑中能找到类似ADF机制的神经元，然后调控它们，也许能发现“神经驱动延寿”新机制。

图注：通过调节大脑中特定神经元的活动，探索健康衰老和延寿的可能

1. 开发抗衰老药物

现在我们知道，营养物质能通过神经通路被识别，并引发系统级反应。那如果能精确激活神经通路中的某些营养感应信号，是不是就能开发出更加安全高效的抗衰老药物呢？

比如，通过口服某种小分子药物，精准刺激ADF神经元，来模仿维B12被识别，继而引发的连锁抗衰效应。这或许就能避免传统药物或补剂吃了很多，副作用大、无效或吃了不一定到达目标组织的弊端。

1. 个性化干预，势在必行

最后，研究中只有f1r-4基因突变的线虫才表现出抗衰反应。然而，在人类中，同样存在蛋氨酸循环相关基因（如MTHFR基因）的多态性。

例如，一项中国人群流行病学调查显示，MTHFR C677T等位基因频率和677TT基因型频率在海南人群中最低（分别为24.0%和6.4%)，在陕西、天津、河南人群中更高(分别为54.5-60.2%和30.4-37.0%)[8]。这可能影响不同人对营养物质（如维B12）的需求量和代谢能力。

正所谓“千人千方”，未来的健康管理，可能更多走向基于个体的基因组和代谢组，量身定制维B12、蛋氨酸等的补充方案，从而让人人走上属于自己的抗衰之路！

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参考文献: