Adv Sci丨陈子江/赵涵/张玉青团队发现脂肪肝治疗新型天然药物及分子靶点

伴随当今生活方式变化，多种内分泌代谢性疾病的发病率急剧攀升。 代谢功能障碍相关脂肪性肝病（ MASLD ） 作为典型代表 ，影响全球约 1/3 成人 群体， 已 构成重大公共卫生挑战【1】。值得注意的是，育龄女性及儿童青少年中 的 MASLD 患病 率 亦呈持续增长态势， 对女性内分泌 稳态及代谢健康造成巨大 威胁 ，成为该群体面临的重大健康问题之一【2，3】。 然而 ，现有治疗药物 极其 匮乏，针对 女性 人群的安全高效疗法尤为稀缺。

山东大学 附属生殖医院 / 妇儿与生殖健康研究院的陈子江院士 团队立足 国家人口健康战略，长期深耕 妇儿 重大疾病研究。团队 聚焦 妇儿健康， 在生殖 - 代谢交叉领域取得系列 进展： 发现多囊卵巢综合征的跨代遗传影响及新型干预策略【4，5】（参见： ），系统揭示女性肥胖对子代健康的深远影响【6】（参见 ） 。

近日 ， 该团队 赵涵 / 张玉青 课题组 在Advanced Science杂志在线 发表了题为AlnustoneAmeliorates Metabolic Dysfunction-AssociatedSteatoticLiver Disease by Facilitating Mitochondrial Fatty Acid β-Oxidation via Targeting Calmodulin的 研究论文 。 该研究 发现天然化合物桤木酮（传 统中药草豆蔻 提取物 ） 可有效改善 MASLD ，揭示了桤木酮通过靶向钙调蛋白促进线粒体脂肪酸 β 氧化，从而显著改善肝脏脂肪堆积和纤维化，为 MASLD 治疗提供了 全新候选 药物及 分子 靶点。

研究团队既往工作 借助高通量药物筛选技术 ， 发现 来自中药草豆蔻中的活性成分 桤木酮可作用于胰岛素分泌 ， 有效改善糖耐量损伤【7】（ Nat Commun 2023 ， DOI: 10.1038/s41467-023-36680-0 ） 。 然而，桤木酮在 脂代谢紊乱 中是否具有治疗效应尚 不清楚。为探究这一问题，研究人员构建了 饮食及遗传诱导的雌性及雄 性 MASLD 小鼠模型， 发现桤木酮 能够显著降低 MASLD 小鼠的血清甘油三酯水平 、 逆转肝脏脂肪变性，并 显著 改善胰岛素抵抗。 进一步 在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（ MASH ）小鼠模型中， 桤木酮 不仅能减轻肝脏脂肪 累积 和炎症，还能逆转已形成的肝纤维化。 值得 注意 的是， 桤木酮在 雌性 MASLD 小鼠中 展现出与雄性一致的显著疗效 ，且口服与腹腔注射给药途径均有效，未 有 明显副作用 ，为开发性别普适性治疗药物提供了关键临床前依据 。

为阐明 桤木酮 的作用机制，研究人员结合肝脏脂质组学分析和细胞能量代谢测定， 并利用 LiP-SMap 、 SPR 等靶点鉴定技术，发现 钙调 蛋白是桤木酮的直接作用靶点 。 桤木酮 通过直接结合钙调蛋白 （ CaM ） 的 Ca 2+ 结合位点，增加胞浆和线粒体内 Ca 2+ 水平，进而促进线粒体脂肪酸 β- 氧化， 实现对肝脏脂肪变性和纤维化的改善 。 肝脏 特异性 CaM 敲低小鼠 可完全阻断 桤木酮 的治疗 效应 ，证实了 CaM 的关键作用。此外，临床数据分析显示， MASLD/MASH 患者的肝脏中 CaM 表达显著降低，且遗传学分析表明 CaM 高表达与较低的 MASLD 发病 风险 显著 相关 ， 提示 CaM 作为脂肪肝治疗靶点 具有 重要 临床 意义。

综上所述， 该 研究不仅揭示了 桤木酮 通过 靶向 钙调蛋白 - 线粒体 β 氧化改善 MASLD/MASH 的分子机制，还证明了其作为天然药物的安全性和有效性 ， 为开发更多适用于全人群的代谢性疾病干预策略提供了重要科学依据。

山东大学附属生殖医院、 山东大学 妇儿与生殖健康研究院 、生殖医学与子代健康全国重点实验室的 赵涵教授、张玉青研究员为共同通讯作者， 陈子江院士为资深作者， 胡守蕊博士研究生为第一作者 ，山东大学为第一和通讯作者单位 。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202411984

制版人：十一

参考文献

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2. Balakrishnan M, Patel P, Dunn-Valadez S, et al. Women Have a Lower Risk of Nonalcoholic Fatty Liver Disease but a Higher Risk of Progression vs Men: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol . 2021;19(1):61- 71.e 15.

Sweeny KF, Lee CK. Nonalcoholic Fatty Liver Disease in Children. Gastroenterol Hepatol (N Y) . 2021;17(12):579-587.

Liu Y, Dong Y, Jiang Y, et al. Caloric restriction prevents inheritance of polycystic ovary syndrome through oocyte-mediated DNA methylation reprogramming. Cell Metab . 2025;37(4):920-935.e6.

Zhang Y, Hu S, Han S, et al. Transgenerational inheritance of diabetes susceptibility in male offspring with maternal androgen exposure. Cell Discov . 2025;11(1):14

Yang Z, Feng G, Gao X, et al. Maternal adiposity and perinatal and offspring outcomes: an umbrella review. Nat Hum Behav . 2024;8(12):2406-2422.

Zhang Y, Han S, Liu C, et al. THADA inhibition in mice protects against type 2 diabetes mellitus by improving pancreatic β-cell function and preserving β-cell mass. Nat Commun . 2023;14(1):1020.

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