Nature︱半胱氨酸之谜：解锁快速减肥与代谢重塑的钥匙

撰文丨咸姐

在探索营养与健康关系的漫长历程中， 1937 年威廉 ·C· 罗斯的开创性工作为我们揭示了九种必需氨基酸（EAA）：组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸。这些氨基酸因其在人体生长发育和维持正常生理功能中不可或缺的作用而备受关注。然而，半胱氨酸这一氨基酸也逐渐走进了科学家的视野。在某些动物模型中，由于胱硫醚 γ- 裂解酶（ CSE ，也称为 CTH 和 CGL ）或胱硫醚 β- 合酶（ CBS ）发生突变，导致半胱氨酸在转硫化途径中的作用变得至关重要，其重要性不亚于上述九种必需氨基酸。 半胱氨酸不仅是一种蛋白质合成所需的氨基酸，还在谷胱甘肽（ GSH ）生物合成中起着限制性中间代谢物的作用，也可与泛酸（维生素 B ₅ ）共同参与辅酶 A （ CoA ）合成【1,2】。

大量研究表明，限制单一必需氨基酸会影响机体代谢、能量消耗以及体重和脂肪丢失。 氨基酸匮乏时，整合应激反应（ISR）被激活 ， GCN2 感知未 带电 的 tRNA 并磷酸化翻译起始因子 eIF2α 。磷酸化的 eIF2α 一方面抑制一般性的蛋白质翻译，另一方面促进关键 ISR 转录因子 ATF4 及其下游靶基因 （如 FGF21 和 GDF15 ） 的翻译【3,4】。 特别值得一提的是，硫氨基酸限制（SAAR）饮食，即同时限制蛋氨酸和半胱氨酸摄入，可延长啮齿动物和线虫寿命，预防代谢疾病【5】。然而，目前尚不清楚这些益处是主要由蛋氨酸限制还是半胱氨酸限制所驱动。

肥胖已成为全球性健康问题，约 40% 的美国人口和全球六分之一的人口患有肥胖症，其发病率还在不断上升。为了应对这一危机，人们尝试了多种饮食干预方法，包括限制碳水化合物、脂肪以及氨基酸限制。然而，对于限制特定氨基酸对体重影响的研究还不够深入，尤其是半胱氨酸限制对体重的潜在影响尚不清楚。

近 日，来自美国纽约大学格罗斯曼医学院的EvgenyNudler团队在Nature上在线发表题为Unravelling cysteine-deficiency-associated rapid weight loss的文章，比较了限制每种单一EAA和半胱氨酸对体重的影响，惊人地发现与所有必需氨基酸相比，半胱氨酸缺乏诱导了最显著的体重减轻，在短短7天内就导致体重减少了30%。同时，研究揭示了这一现象背后的协调机制，其特征是 ISR 和氧化应激反应（OSR）的快速诱导，伴随着 GDF15 和 FGF21 的增加以及 CoA 水平的降低，从而导致代谢效率降低。由此为干预代谢疾病和体重控制提供了宝贵的新见解。

本文研究人员评估了在 Cse 敲除（ Cse − / − ）和杂合 （ Cse +/ − ） 小鼠 饮食 中 单独 去除每种 EAA 和半胱氨酸（ Cys ） 所引起的体重变化情况，发现在 Cse − / − 小鼠中，半胱氨酸缺乏所引起的体重下降幅度最为显著，与其它 EAA 缺乏相比，在一周时间内体重减少了约 30% ，并且这种体重下降是可逆的，当小鼠重新恢复正常的饮食后，体重能够迅速回升。此外，研 究排除了微生物群落差异、氢硫酸（ H₂S ）水平变化等因素对体重下降的影响 ，还发现通过补充 N- 乙酰半胱氨酸（ NAC ）或谷胱甘肽（ GSH ）可以防止体重下降，表明体重下降与半胱氨酸的缺乏密切相关。值得一提的是，半胱氨酸缺乏导致 Cse − / − 小鼠的食物摄入量减少，但仍有至少 15% 的体重下降无法用食物摄入量减少来解释，这表明半胱氨酸缺乏对体重的影响并非仅仅通过减少食物摄入来实现，还存在着其他潜在的机制在发挥作用。

随后，研究人员对 Cse − / − 和 Cse +/ − 小鼠进行了代谢和行为评估。实验结果发现， Cse − / − 小鼠在半胱氨酸缺乏饮食下的 呼吸交换比（ RER ）逐渐降低，表明其更多地燃烧脂肪作为能量来源。 DEXA 扫描显示这些小鼠的脂肪含量在第 7 天显著减少。组织学研究则观察到脂肪细胞脂肪含量在第 3 天开始减少，第 7 天几乎耗尽，且未检测到细胞死亡。此外， Cse − / − 小鼠的白色脂肪组织在第 3 天就出现了类似棕色 / 米色脂肪组织的特征，即含有多个小脂肪滴而不是单一的大脂肪滴，且 UCP1 免疫染色显示白色脂肪组织发生了显著的棕色化，这一过程比之前报道的 4 周限制饮食诱导的棕色化更快、更显著。这些研究结果表明，半胱氨酸缺乏能够特异性地促进脂肪燃烧，并加速白色脂肪组织的棕色化过程。

进一步地，研究人员 采用 批量 RNA 测序（ RNA-seq ）分析了半胱氨酸缺乏对小鼠肝脏、肌肉和脂肪组织基因表达的影响。结果显示，在无半胱氨酸饮食下， Cse − / − 小鼠肝脏中与 ISR （ ATF4 特征） 和 OSR （ NRF2 特征） 相关的基因显著上调，与胆固醇和脂肪酸代谢相关的基因表达也发生了显著变化。肌肉组织中， NRF2 及其靶基因显著上调，表明 OSR 被激活，而 ISR 未显著上调。脂肪组织中未观察到 ISR 或 OSR 的典型特征，但 SREBP1 及其靶基因表达下调，表明脂肪合成被抑制。这些结果表明半胱氨酸缺乏激活了ISR和OSR，并调节了脂肪代谢相关基因表达。

深入研究发现，在半胱氨酸缺乏饮食下， Cse − / − 小鼠肝脏中 GSH 水平显著下降，伴随 NRF2 的核定位和 NQO1 蛋白的增加，表明 OSR 被激活。同时， eIF2α 的磷酸化水平上升，证实了 ISR 的激活，而且 ISR 对于机体适应半胱氨酸缺乏至关重要。此外， GDF15 和 FGF21 这两种与 ISR 和 OSR 相关的应激激素在 Cse − / − 小鼠血清中的水平显著升高。通过给 Gdf15 基因敲除（ Gdf15-KO ）和 Fgf21 基因敲除（ Fgf21-KO ）小鼠喂食无蛋氨酸和无半胱氨酸饮食，发现这些小鼠的体重下降均有所减少，这进一步证实了 GDF15 和 FGF21 在半胱氨酸缺乏诱导的体重下降中发挥了重要作用。与此同时，研究人员通过给 Cse − / − 小鼠喂食无色氨酸饮食并同时给予 γ - 谷氨酰半胱氨酸合成酶抑制剂 BSO （可降低 GSH 但不影响半胱氨酸水平）来模拟半胱氨酸缺乏的某些效应，结果显示，这种饮食处理的小鼠在第 7 天体重下降约 22% ，与无半胱氨酸饮食处理的小鼠相比，体重下降差异为 9% 。这表明除了 GSH 耗竭外，半胱氨酸缺乏还可能通过其他机制导致体重下降。 研究人员发现， 在半胱氨酸缺乏饮食下， Cse − / − 小鼠的肝脏和肌肉中 CoA 水平显著下降，其中肝脏 CoA 水平在第 2 天下降了 30% ，到第 7 天下降了 75% 。对这些小鼠的肝脏和尿液代谢组进行分析发现，尿液中丙酮酸、柠檬酸和 α- 酮戊二酸等代谢物水平显著增加，这些代谢物在三羧酸循环中参与 CoA 依赖的反应。肝脏中糖酵解途径的中间产物也显著积累，表明代谢途径发生了改变。在半胱氨酸剥夺后，饮食中葡萄糖和氨基酸中的碳骨架以中间代谢物的形式在尿液中丢失，而脂质储存用于 ATP 的产生。同时，由于 CoA 缺乏导致的线粒体功能受损，使得细胞需要通过细胞质中的无效肌酸循环来产生热量。 实验结果显示， 单独缺乏 CoA 可能会导致代谢的显著变化，有助于快速减肥和防止体重增加，表明 CoA 是代谢效率的主要调节因子。这些结果 证实 ，半胱氨酸缺乏导致 CoA 水平下降，进而影响了细胞代谢过程，导致代谢效率降低，这可能是半胱氨酸缺乏诱导体重下降的一个关键机制。

综上所述，本研究证明，半胱氨酸缺乏会触发代谢过程的全面重编程，最终通过减少脂肪组织中的脂质含量、降低脂肪合成以及排出无法有效利用的中间代谢产物，导致快速且易于逆转的体重下降。研究结果也证实了是半胱氨酸，而不是蛋氨酸，介导了SAAR的益处。本研究揭示了非 EAA 必不可少的深远影响，将其从饮食中去除后导致迅速且显著的脂肪丢失， 对于代谢医学领域具有重要意义，尤其是在肥胖管理方面，为开发新的减肥策略和治疗代谢疾病提供新的思路和方法，为改善人类健康开辟新的途径。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41586-025-08996-y

制版人： 十一

参考文献

1. Xiao, F. & Guo, F. Impacts of essential amino acids on energy balance.Mol.Metab.57, 101393 (2022).

2. Ishii, I. et al. Cystathionine gamma-lyase-deficient mice require dietary cysteine to protect against acute lethal myopathy and oxidative injury.J. Biol. Chem.285, 26358–26368 (2010).

3. Hao, S. et al. Uncharged tRNA and sensing of amino acid deficiency in mammalian piriform cortex.Science307, 1776–1778 (2005).

4. Kilberg , M. S., Shan, J. & Su , N. ATF4-dependent transcription mediates signaling of amino acid limitation.Trends Endocrinol.Metab.20, 436–443 (2009).

5. Jonsson, W. O., Margolies , N. S. & Anthony, T. G. Dietary sulfur amino acid restriction and the integrated stress response: mechanistic insights.Nutrientshttps://doi.org/10.3390/ nu11061349 (2019).

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