开启免疫治疗新时代：华西医院仝爱平团队系统解读癌症mRNA疫苗临床应用进展及挑战

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

癌症，是全球范围内严重威胁人类健康的重大疾病，每年约有1000 万人因它失去生命。传统的癌症治疗方法，像手术、放疗、化疗和激素治疗，虽然能在一定程度上缓解症状，但往往伴随着肿瘤复发和严重副作用等问题。随着精准医学和生物信息学技术的发展，免疫治疗为癌症治疗开辟了新方向，癌症mRNA疫苗便是其中备受瞩目的新星。

2025 年 4 月28 日，四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室仝爱平教授团队（仝爱平教授实验室李航硕士研究生为第一作者）在Cancer Letters 期刊发表了题为：CancermRNAvaccines:clinicalapplicationprogressand challenges的综述论文。

该综述系统总结了癌症 mRNA 疫苗的临床进展与挑战：通过优化 mRNA 结构（如5'帽、Poly(A)尾修饰）和递送载体（如脂质纳米颗粒），疫苗可精准激活抗肿瘤免疫；临床试验显示其在黑色素瘤、头颈癌等实体瘤中显著降低复发率并诱导长期免疫记忆。然而，肿瘤异质性、抗原筛选复杂性及疫苗稳定性仍是主要障碍。未来需结合 AI 个性化设计、联合免疫检查点抑制剂等策略，推动mRNA 疫苗成为癌症治疗新范式。

一、mRNA疫苗的临床前优化及发展

癌症 mRNA 疫苗的优势十分显著。与其他类型的疫苗相比，它的合成技术更为成熟，能编码全长肿瘤抗原。这意味着它可以让抗原呈递细胞（APCs）呈现多种特异性表位，增强T 细胞反应效率，进而强化体内的免疫反应。而且，mRNA 疫苗不会像 DNA 疫苗那样存在整合到宿主基因组导致突变的风险。

早在 1990 年，科学家就发现体外转录的 mRNA 经肌肉注射后能在小鼠体内表达。1995 年，基于小鼠模型的首个 mRNA 癌症疫苗诞生，编码癌胚抗原，这一成果让人们看到了 mRNA 疫苗在癌症治疗方面的巨大潜力。

癌症 mRNA 疫苗的发展历程

为了让 mRNA 疫苗更好地发挥作用，科研人员对其进行了多方面的优化。从 mRNA 本身的结构来看，优化 5' 帽结构和3' Poly (A) 尾可以增强其稳定性。比如，采用痘苗病毒加帽酶（VCE）的加帽系统以及第三代共转录加帽类似物CleanCap™，能有效提高加帽效率，提升 mRNA 稳定性。选择合适长度的Poly (A)尾也很关键，不同细胞类型对其长度的要求不同。

mRNA 疫苗要发挥作用，还需要高效的递送载体和合适的输注方式。目前，递送载体主要有病毒载体、病毒样颗粒（VLP）载体和非病毒载体等。病毒载体虽然高效，但存在免疫原性高、安全隐患以及生产成本高的问题。VLP 载体相对安全，但生产复杂、成本较高。非病毒载体中的脂质纳米颗粒（LNP）应用最为广泛，它能保护 mRNA、延长其体内循环时间，但存在肝毒性、组织分布受限等挑战。除了 LNP，还有鱼精蛋白、阳离子聚合物等非病毒载体，以及树突状细胞（DCs）、外泌体等细胞来源的载体，它们各有优劣。

不同递送载体的优缺点

在输注方式上，有肌肉注射、皮下注射、皮内注射、静脉注射、雾化吸入、瘤内注射、口服给药和微针注射等多种选择。不同的输注方式适用于不同的癌症类型和治疗需求。例如，皮下和皮内注射可诱导强烈的全身反应，瘤内注射直接作用于癌细胞，雾化吸入主要针对肺部相关疾病，口服给药方便患者接受，微针注射则是一种微创且能快速诱导免疫反应的方式。

mRNA 疫苗常用的递送载体和输注策略

二、不同类型癌症mRNA疫苗的作用机制

mRNA 癌症疫苗的作用机制十分精妙。当体外合成的 mRNA 进入人体后，会激活先天免疫反应。模式识别受体（PRRs）识别 mRNA 及其递送载体为外源物质，激活 APCs 上的 TLRs，促使 APCs 产生促炎细胞因子和共刺激分子，增强免疫反应。编码肿瘤抗原的 mRNA 进入 APCs 后，翻译为抗原蛋白，这些蛋白被加工成肽表位，与主要组织相容性复合体I（MHC - I）结合，激活 CD8 T 细胞，使其分化为细胞毒性 T 淋巴细胞，直接杀伤肿瘤细胞。同时，分泌的抗原还可能进入 MHC - II 呈递途径，激活 CD4 T 细胞，促进 B 细胞产生肿瘤特异性抗体，进一步增强免疫反应。编码免疫刺激剂的mRNA 则能产生细胞因子、共刺激配体等，激活免疫细胞的杀伤机制（图2）。

癌症 mRNA 疫苗的作用机制

三、癌症mRNA疫苗的临床进展

目前，mRNA 癌症疫苗的临床试验正在广泛开展，针对多种癌症类型进行研究（图3）。编码免疫刺激剂的 mRNA 疫苗能激活 T 细胞免疫反应，调节肿瘤微环境的免疫抑制状态。如 TriMix 佐剂疫苗，与编码肿瘤相关抗原的 mRNA 或CTLA - 4阻断单克隆抗体联合使用，可增强肿瘤特异性T 细胞反应，提高黑色素瘤患者的生存率。Moderna 研发的 mRNA - 2416 和 mRNA - 2752 等疫苗，也在临床试验中展现出了一定的免疫刺激效果。

编码肿瘤相关抗原（TAA）的 mRNA 疫苗同样在临床试验中取得了成果。BioNTech 开发的 BNT 系列疫苗，在治疗黑色素瘤等疾病时，单药或与 PD - 1 抑制剂联合使用，能使部分患者病情缓解和稳定。不过，TAA 存在免疫耐受性高、易突变等问题，限制了疫苗的疗效。

而编码肿瘤特异性抗原（TSA）的 mRNA 疫苗，尤其是个性化新抗原 mRNA 疫苗，为癌症治疗带来了新的曙光。像 Moderna 的mRNA - 4157，能编码多达 34 种患者特异性新抗原，显著降低了黑色素瘤患者的复发或死亡风险，目前正在多项临床试验中进行评估。BioNTech 的 Autogene cevumeran 也基于患者特异性新抗原，在多种实体瘤的治疗中展现出了潜力。

为了进一步提高癌症治疗效果，联合治疗策略应运而生。手术、化疗、放疗可以减少肿瘤细胞数量，与 mRNA 疫苗联合使用，能促进肿瘤抗原释放，增强免疫治疗效果。免疫检查点抑制剂，如 PD - 1/PD - L1 和 CTLA - 4 抑制剂，与 mRNA 疫苗联合，可刺激抗肿瘤反应，延长患者生存期。免疫佐剂能增强疫苗的免疫原性，合理选择佐剂类型和组合至关重要。此外，CAR - T 细胞疗法与 mRNA疫苗联合的研究也在进行中，有望实现协同增效。

癌症 mRNA 疫苗的临床试验进展

四、癌症mRNA疫苗的临床挑战及未来方向

尽管 mRNA 癌症疫苗前景光明，但在临床应用中仍面临诸多挑战。在临床前研究中，合适的动物模型至关重要，但常用的小鼠模型由于人类免疫系统的复杂性存在局限性，人源化小鼠模型也存在成熟人类先天细胞谱系发育不完全和 HLA表达受限等问题。目前，患者来源的肿瘤异种移植（PDX）模型和 3D 类器官模型被认为是更有前景的临床前模型。

肿瘤的异质性会导致耐药性和免疫逃逸。肿瘤细胞的基因突变和表观遗传变化，会使抗原发生突变，降低疫苗疗效。同时，肿瘤细胞会招募免疫抑制细胞，表达免疫抑制分子，逃避免疫系统的攻击。确定最佳药物剂量和使用范围也是一个难题，剂量过低可能无效，过高则可能引发副作用。而且，个性化新抗原癌症疫苗的生产时间较长，这对晚期患者来说是一个巨大的挑战。

癌症 mRNA 疫苗面临的临床挑战

展望未来，mRNA 癌症疫苗有着广阔的发展前景。随着基因治疗和免疫治疗技术的不断进步，会有更多创新型 mRNA 疫苗出现，编码 CARs、TCRs 等物质，拓展其治疗领域。circRNA 疫苗也展现出了独特的优势，能持续产生抗原，触发更高比例的中和抗体。人工智能技术在个性化癌症疫苗开发中的应用越来越深入，可加速新抗原的筛选和疫苗的研发。同时，优化疫苗的制备和保存方法也至关重要，冻干技术等的应用可提高mRNA 疫苗的稳定性，但仍需进一步改进。

未来，mRNA 癌症疫苗的研究应聚焦于筛选个性化抗原、开发多种免疫佐剂、结合实时监测和自适应临床试验设计，以及探索与肠道菌群调节的联合效果。相信在科研人员的不懈努力下，mRNA 癌症疫苗将不断完善，为癌症患者带来更多的生存希望，成为癌症治疗领域的有力武器。

论文链接：

https://doi.org/10.1016/j.canlet.2025.217752