上海
肿瘤内的细胞异质性是癌症的显著特征，通常反映了起源细胞在发育谱系中的状态，并对患者的治疗效果和生存预期产生深远影响【1, 2】。因此，阐明驱动谱系命运决定的机制具有重要意义。除了致癌突变外，肿瘤的发生和进展还依赖于发育命运程序的重新激活【2, 3】。神经母细胞瘤是儿童最常见的颅外实体瘤，起源于神经嵴祖细胞，具有高度发育可塑性和显著的肿瘤内异质性，导致高危组患儿的五年生存率不足50%。目前，其发育可塑性和细胞异质性的调控机制尚不明确。近十余年来，瑞典皇家科学院院士、卡罗林斯卡学院的 Patrik Ernfors 教授，与该学院Igor Adameyko教授共同提出并验证了外周神经胶质祖细胞作为神经嵴谱系分化的关键中间态细胞类型的理论，这类细胞可分化为副交感神经【4】、肾上腺髓质嗜铬细胞【5】、皮肤黑色素细胞【6】等多种细胞类型。
基于这一理论，2025年5月9日，苏州大学附属儿童医院汪健教授团队携手卡罗林斯卡学院 的Patrik Ernfors教授及胡益洲资深研究员等多个团队，近期联合开展了神经母细胞瘤发育可塑性及其调控机制的深入研究，于Developmental Cell杂志在线发表题为Single-cell MultiOmics and spatial transcriptomics demonstrate neuroblastoma developmental plasticity的研究论文，通过整合单细胞转录组学、单细胞多组学和空间转录组学，构建了神经母细胞瘤的细胞级转录组和开放染色质组图谱。在此过程中，研究团队揭示了一种增强子预先激活的表观遗传景观，使神经母细胞瘤细胞具备了在不同发育程序之间转换的潜能，同时， 研究团队发现了一种此前未被充分重视的中间“桥接”细胞状态，这种状态是肿瘤细胞转换其发育学状态的枢纽，推动了肿瘤的可塑性；深入分析发现“桥接”细胞状态与神经嵴样状态在高危神经母细胞瘤中占主导地位。继而，通过追踪驱动这些状态转换的增强子驱动基因网络（eGRNs），研究团队确定了关键的转录因子“开关”。最后，空间转录组学进一步表明，不同发育状态的肿瘤细胞在组织中呈现一定程度的克隆性聚集，并且肿瘤相关巨噬细胞和癌相关成纤维细胞特异性富集在“桥接”状态和神经嵴样肿瘤细胞周围，助力其维持侵袭性行为。
研究团队构建了一个大型数据集，整合了人类神经母细胞瘤样本的单细胞转录组和空间转录组数据，以及自发性小鼠模型的单细胞转录组与开放染色质多组学数据。为了在同一分析框架中处理这些跨物种、跨模态和空间层面的信息，团队对先前开发的单细胞神经网络分析工具包 scCAMEL【7】进行了升级，使其能够在一个流程中完成数据对齐、发育轨迹重建和基因调控网络分析。
借助增强版 scCAMEL，研究人员以自测的 Smart-seq2 高精度全长单细胞测序数据为基准，成功对齐了小鼠与人类的躯干神经嵴谱系发育图谱，并重建了来自 49 例神经母细胞瘤患者样本及自发成瘤小鼠模型的肿瘤细胞发育轨迹。团队在此基础上定义了七种可追溯至腹侧躯干神经嵴发育谱系的神经母细胞瘤细胞状态，其中“桥接”状态与典型的高危神经嵴样状态并列，成为高危神经母细胞瘤的关键标志。该发现与在人源神经嵴中间态细胞中观察到的命运决定期延长现象相一致，提示肿瘤细胞依赖高度可塑的中间状态——尤其是“桥接”状态——来推动恶性进展。值得注意的是，处于“桥接”或神经嵴样状态的患者预后普遍不良，这一风险预测独立于MYCN扩增这一传统恶性标记，有助于完善神经母细胞瘤的风险评估体系。
随后，研究人员绘制了不同发育状态下肿瘤细胞的开放染色质图谱，揭示了一种由增强子预激活的表观遗传景观，赋予神经母细胞瘤细胞在多种发育程序间转换的潜能。将增强子活性与相应的基因表达程序关联，可识别出与发育状态密切相关的转录因子–增强子调控网络（TF-eGRNs），如去分化相关因子E2Fs 和 BRCA1，这些网络通过协同调控细胞周期与 DNA 修复基因，塑造了促进肿瘤可塑性与恶性进展的表观遗传环境。有趣的是，去分化肿瘤细胞中敲低 E2F7 可降低迁移与侵袭能力，突显了发育状态特异性调控的治疗意义；而在 MYCN 野生型肿瘤细胞中过表达促分化相关因子HMX1可以抑制细胞增殖并诱导神经分化表型，这一诱导分化能力在 MYCN 扩增细胞中无效，可能因 MYCN复合物的干扰所致，表明抑制MYCN复合物或可恢复神经母细胞瘤的分化潜能。
空间转录组学显示，不同发育状态的神经母细胞瘤细胞在组织中呈现一定程度的克隆聚集。它们的状态转换不仅受基因组变化驱动，还深受肿瘤微环境的影响。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）和癌相关成纤维细胞（CAFs）特异性富集在“桥接”状态和神经嵴样状态的细胞周围，支持这些状态的维持。该发现强调了肿瘤微环境在维持肿瘤细胞状态中的关键作用，为阐明微环境如何影响神经母细胞瘤进展提供了新视角。
综上所述，该研究利用综合模型诠释了神经母细胞瘤细胞如何利用内在遗传信号和外在微环境线索来推动肿瘤恶性进展并沿发育轨迹发生状态转变。基于这一机制，以分层方式靶向与各发育状态相关的增强子–基因调控网络（eGRNs），有望为神经母细胞瘤提供创新的治疗策略。论文合著者Patrik Ernfors教授说：“靶向新发现的转录因子开关或支持性微环境，具有将高风险神经母细胞瘤锁定在较低恶性状态并增强现有疗法的潜力。此外，通过精准检测桥接或神经嵴样状态，可帮助临床医生为每位患者量身制定合适的治疗强度。”
苏州大学附属儿童医院汪健教授，瑞典卡罗林斯卡学院Patrik Ernfors教授、胡益洲资深研究员为论文的通讯作者。苏州大学附属儿童医院许云云副研究员、李刚副研究员、瑞典卡罗林斯卡学院楼帱华博士、陈平资深研究员为论文的共同第一作者。同时，本文获得了瑞典卡罗林斯卡学院Susanne Schlisio 资深讲师，美国Tufts医学中心Arthur S. Tischler 教授， 国际内分泌病理学会主席荷兰Utrecht医学中心Ronald R. de Krijger教授，苏州大学儿童医院潘健教授和黄顺根主任医师等专家和团队的大力支持。
https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/S1534-5807(25)00251-5
制版人： 十一
参考文献
1. Moiso, E., Farahani, A., Marble, H.D., Hendricks, A., Mildrum, S., Levine, S., Lennerz, J.K., and Garg, S. (2022). Developmental Deconvolution for Classification of Cancer Origin.Cancer Discov.12, 2566–2585. https:// doi.org/10.1158/2159-8290.CD-21-1443.
2. Hanahan, D. (2022). Hallmarks of Cancer: New Dimensions.Cancer Discov.12, 31–46. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-21-1059.
3. Baggiolini, A., Callahan, S.J., Montal, E., Weiss, J.M., Trieu, T., Tagore, M. M., Tischfield, S.E., Walsh, R.M., Suresh, S., Fan, Y., et al. (2021). Developmental chromatin programs determine oncogenic competence in melanoma.Science373, eabc1048. https://doi.org/10.1126/science. abc1048.
4. Adameyko I, Lallemend F, Aquino JB, Pereira JA, Topilko P, Müller T, Fritz N, Beljajeva A, Mochii M, Liste I, Usoskin D, Suter U, Birchmeier C, Ernfors P. Schwann cell precursors from nerve innervation are a cellular origin of melanocytes in skin.Cell.2009 Oct 16;139(2):366-79. doi: 10.1016/j.cell.2009.07.049.
5. Dyachuk V, Furlan A, Shahidi MK, Giovenco M, Kaukua N, Konstantinidou C, Pachnis V, Memic F, Marklund U, Müller T, Birchmeier C, Fried K, Ernfors P, Adameyko I. Neurodevelopment. Parasympathetic neurons originate from nerve-associated peripheral glial progenitors.Science.2014 Jul 4;345(6192):82-7. doi: 10.1126/science.1253281. Epub 2014 Jun 12.
6. Furlan A, Dyachuk V, Kastriti ME, Calvo-Enrique L, Abdo H, Hadjab S, Chontorotzea T, Akkuratova N, Usoskin D, Kamenev D, Petersen J, Sunadome K, Memic F, Marklund U, Fried K, Topilko P, Lallemend F, Kharchenko PV, Ernfors P, Adameyko I. Multipotent peripheral glial cells generate neuroendocrine cells of the adrenal medulla.Science.2017 Jul 7;357(6346):eaal3753. doi: 10.1126/science.aal3753.
7. Hu Y, Jiang Y, Behnan J, Ribeiro MM, Kalantzi C, Zhang MD, Lou D, Häring M, Sharma N, Okawa S, Del Sol A, Adameyko I, Svensson M, Persson O, Ernfors P. Neural network learning defines glioblastoma features to be of neural crest perivascular or radial glia lineages.Sci Adv.2022 Jun 10;8(23):eabm6340. doi: 10.1126/sciadv.abm6340.
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