ADC突破成果！破解T-DXd诱导间质性肺炎之谜，中国科学家AACR年会发表口头报告

4月29日，在2025年美国癌症研究协会（AACR）年会上，中国科学院杭州医学研究所郭鹏研究员，浙江省肿瘤医院程向东/韦青教授团队及合作伙伴以口头报告形式发布了最新研究成果，首次揭示了HER2抗体偶联药物（ADC）Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）诱发间质性炎（ILD）的关键机制，并提出了创新性的“ADC+A”干预策略（即ADC联合亲本抗体的预处理策略），为临床上预防和干预ADC相关肺毒性提供了新的科学依据与可行方法。相关成果已同步发表于

Cancer Research

T-DXd疗效卓越，但肺毒性副作用亟待破解

以T-DXd（DS8201）为代表的第三代ADC药物，在乳腺癌、胃癌、肺癌等多种实体瘤治疗中展现出卓越疗效，极大拓展了HER2靶向治疗的适用范围。然而，临床研究（Destiny系列试验）数据显示[1]，T-DXd治疗中约有16%的患者发生间质性肺炎，且部分病例进展为致死性肺损伤。由于缺乏对ADC诱导间质性肺炎机制的深入理解，目前尚无特异性预防或干预手段，肺毒性已成为限制T-DXd及其他ADC广泛应用的主要安全性瓶颈之一。

肺泡巨噬细胞FcγR介导吞噬是间质性肺炎的关键触发点

在该研究中，团队建立了免疫健全小鼠ILD模型，结合单细胞转录组测序（scRNA-seq）和活体成像（IVM）技术，系统追踪了T-DXd在肺部的分布与细胞互作。结果发现（如图1和2所示）[2]，T-DXd通过抗体Fc片段与肺毛细血管周围小窝中的肺泡巨噬细胞（Alveolar Macrophages, AMs）表面高表达的FcγR结合，进而被非特异性吞噬。吞噬后，该巨噬细胞被诱导向胞外分泌大量SPP1（骨桥蛋白），导致局部免疫微环境紊乱，引发肺间质炎症和组织损伤，最终导致间质性肺炎发生。

图1. 荧光探针时空定量测量T-DXd在正常肺部的分布与细胞互作（来源：Cancer Research）

图2. 小动物活体成像观测血管旁肺泡巨噬细胞直接吞噬T-DXd（来源：Cancer Research）

值得注意的是，这一机制与HER2靶向本身无关，而属于典型的固有免疫细胞介导的脱靶药物毒性，且触发点位于肺部毛细血管周围。研究进一步验证，T-DXd引起的肺毒性具有高度特异的细胞来源（肺泡巨噬细胞）和受体介导（FcγR结合）特点，突破了此前针对ADC肺毒性成因模糊不清的局面。

“ADC+A”干预策略有望降低肺毒性

在掌握了上述生物学原理的基础上，研究团队提出并验证了全新的“ADC+A”干预策略：即在ADC治疗前，使用亲本抗体（如Trastuzumab）或人源IgG1抗体预处理，饱和封闭肺部巨噬细胞表面Fcγ受体，阻止T-DXd的异常吞噬，从而有效降低肺泡巨噬细胞促炎反应与间质性肺炎发生率。

在小鼠模型中验证显示，该“ADC+A”策略能够显著减少T-DXd在肺组织中的异常分布，同时保留其在肿瘤组织中的正常富集与抗肿瘤活性，展现出良好的安全性与可行性。这一干预方法具有简单易行、临床可转化性强的特点，为未来ADC治疗中的肺毒性防控提供了实用新路径。

图3. 亲本抗体/ADC序贯给药策略在小鼠模型中显著降低了T-DXd相关肺毒性发生率。（来源：Cancer Research）

最后，该研究提示，患者自身的固有免疫细胞，特别是血管旁巨噬细胞（perivascular macrophages），积极参与瘤外器官ADC相关副作用的发生，可能是导致ADC特异性毒性的重要机制之一。

研究团队表示，未来将进一步探索不同抗体工程改造、连接子设计对肺泡巨噬细胞非特异性摄取的影响，优化ADC药物的分子结构，助力新一代更安全、更高效的ADC药物开发与临床应用。

参考文献

[1]https://www.cancertreatmentreviews.com/article/S0305-7372(22)00042-1/fulltext

[2]https://aacrjournals.org/cancerres/article/doi/10.1158/0008-5472.CAN-24-2021/762092/Perivascular-Niche-Resident-Alveolar-Macrophages

医药魔方Pro

洞察全球生物医药前沿趋势

赋能中国源头创新成果转化

媒体合作：15895423126

Copyright © 2025 PHARMCUBE. All Rights Reserved.

欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源； 如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。

免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。