嗅觉解码：进化是否早已写下“首要答案”？

二十余年前，蒙大拿州某滑雪胜地的山间小镇酒吧里，走进了一位物理学家。当时正在新泽西州普林斯顿NEC研究院研究蟑螂感知系统的德米特里·“迪马”·林伯格（Dmitry “Dima” Rinberg ），当时正面临着学术生涯的重要转折——这位拥有超流体氦波动动力学博士学位的学者，渴望在更具开拓性的领域开辟新天地。此次参加滑雪胜地举办的神经科学会议，正是他探寻科研转向的契机。

在酒吧里，林伯格与一位名叫阿列克谢·库拉科夫（Alexei Koulakov）的男子攀谈起来。后者惊讶地发现，这个会议上竟还有另一位物理学家出席。他们很快意识到彼此有着相似的人生轨迹：都是前苏联移民，都在莫斯科长大，且都怀揣着突破理论物理边界的共同抱负。据林伯格回忆，次日清晨滑雪结束后，两人已经建立起深厚的友谊。

此后经年，这对搭档将研究方向转向嗅觉神经科学领域：林伯格专注设备研发与实验操作，库拉科夫则负责理论发展。尽管嗅觉被认为是生物进化史上最早形成的感官之一，但科学界对其认知机制的理解仍远落后于视觉与听觉。莫奈尔化学感官中心研究员、宾夕法尼亚大学神经科学副教授乔尔·梅因兰（Joel Mainland）指出，科学界“在理解嗅觉方面投入的时间和资源远不及其他感官”。

如今，林伯格领导着纽约大学嗅觉研究实验室，并牵头成立美国国立卫生研究院名为“破解嗅觉密码”的科研联盟，该项目汇集了全美的七所实验室。多年来，通过与库拉科夫等学者的合作，他发现了被称为“首要编码理论”（primacy coding）的证据——鉴于人类对嗅觉认知的巨大空白，这项研究恰逢其时。但他同时运用物理学背景开发了大量气味刺激释放装置。梅因兰评价，这些“嗅觉测量仪”（olfactometers）是林伯格“对该领域的众多贡献之一”。

▷图：释放装置（Delivery device）：凭借物理学背景，林伯格研制出嗅觉测量仪——这是他诸多领域贡献中的一项。图源：https://doi.org/10.53053/NCRX6348

从莫斯科到纽约

林伯格1966年出生于莫斯科的一个犹太家庭，他回忆说他的童年腼腆但快乐。幼年时的林伯格展露出了数学天赋，他的父亲通过赠予数学教材对他予以培养。然而，尽管学业方面成绩优异，林伯格的科研道路却并非坦途。

苏联政府曾系统性限制犹太学生接受高等教育。例如，在1970-80年代，至少三所苏联高等院校被揭露对犹太考生设置超难入学考试以筛除他们。这些院校通过所谓“必杀题”或“棺材题”—— 这类数学题需极精准答案或难度层层递进——在口试环节淘汰犹太申请人。据史料记载，苏联高校犹太学生数量从1935年的74,900人锐减至1960年的约45,800人。

在此背景下，林伯格九岁时母亲就告诫他，“必须付出超常努力才能有所成就”。他谨遵教诲，以优异成绩毕业后，他申请了莫斯科国立大学力学数学系。尽管竭尽了全力，落榜的打击仍令他倍感痛苦。最终，他转而申请莫斯科钢铁合金学院（现俄罗斯国立研究技术大学，MISIS）——该校因亟需培养钢铁工程师且申请者较少而接纳犹太学生。在这里，他的学术才华得以绽放。

求学期间，林伯格与未来的妻子塔尼娅·塔巴奇尼克（Tanya Tabachnik）相遇，当时两人正在为一场为期数周的中亚天山山脉（译者注：天山山脉横跨中亚多国，其东部延伸至中国新疆维吾尔自治区，称为中国天山）徒步旅行做准备。就读于莫斯科机器与工具学院机电工程专业的塔巴奇尼克本身是位严谨的学子，但仍被林伯格谈及科学时展现的热忱所震撼。“我从未想过有人竟能如此痴迷于学术研究”，她回忆道。这对恋人最终于1989年喜结连理。

随着苏联解体、国界开放，赴外求学成为可能。当时已被以色列魏茨曼科学研究所博士录取的林伯格，与刚迎来长子诞生的妻子商议后，决定举家移民。塔巴奇尼克坦言，这个决定不仅是为了学术发展，更是因为林伯格骨子里的“自由灵魂”渴望挣脱苏联体制的桎梏。“我们期待孩子能在新天地自由成长。”她说。

▷图：关于嗅觉：德米特里·林伯格对嗅觉进行了研究，部分原因是他希望开辟新的天地。图源：https://doi.org/10.53053/NCRX6348

解码气味的困境

1997年取得博士学位后，林伯格加入了NEC研究所开展博士后研究，致力于破解蟑螂的逃生机制。通过研究蟑螂如何通过感知气流变化实现自我保护，他在2000年发表了题为《昆虫感知：蟑螂“知道”流体动力学吗？》的突破性论文。此研究标志着林伯格正式跨入神经科学领域，并携家迁居美国。

2002年，搬到费城莫奈尔化学感官中心后，林伯格正式开启了嗅觉研究的新篇章。次年，库拉科夫开始在冷泉港实验室工作，研究神经发育和大脑进化，两位老友形成了特别的学术传统：定期相约曼哈顿，捧着咖啡漫步街头，谈论各自的神经科学研究，并在随身笔记本上勾勒出想法。

在莫奈尔实验室，林伯格全心投入嗅觉解码工作。在当时，基础理论框架已经相当清晰了：当气味分子进入鼻腔，会通过被称为纤毛（cilia）的微丝结构（microscopic filaments）与嗅觉神经元受体结合。这些神经元将电信号传递至洋葱形嗅球（olfactory bulb）表面的嗅小球结构（glomeruli），最终由大脑完成气味识别。

不同气味对应激活特定受体类型——人类约有350种功能受体，犬类达850种，小鼠更是超过千种。学界有一种假说认为，人类在进化出彩色视觉后，对嗅觉追踪气味的生存依赖降低，所以导致部分嗅觉基因逐渐退化、丢失。

然而，一个谜团始终未曾解决：我们究竟如何感知气味？光子撞击视网膜时，红绿蓝三色视锥细胞向大脑传递信号，形成了色彩感知；气压变化引发了听觉感知，不同频率与强度会对应不同的音高与响度。然而，嗅觉系统如何区分咖啡香与酸奶的气味，至今仍是未解之谜。

“知识的缺乏部分归因于理解嗅觉的困难，”梅因兰说。人类色觉依赖三种视锥感光细胞，味觉涉及约40种受体，而嗅觉受体数量则几乎多了一个数量级——他称之为“外围层面的指数级复杂性增长”。

另一个原因是在实验环境中控制气味极具挑战性。研究视觉时，研究者可以向参与者展示图像后再移除图像；研究听觉时，可以播放声音后再关闭声音。但一旦让参与者接触某种气味，我们就很难有效清除空气中的所有分子。

林伯格的物理背景帮助他解决了这些问题。他搭建光学镜头与摄像机系统，连接脑电极与记录装置，去实时捕捉神经元的放电反应。塔巴奇尼克则受过设备制造训练，也能时常协助实验。

颠覆传统实验范式

在莫奈尔中心工作期间，林伯格偶然发现了一个有趣的现象。一次实验中，他记录了麻醉小鼠嗅球神经元对香蕉气味（乙酸戊酯/amyl acetate）的反应，随后在小鼠清醒时再重复实验。出乎意料的是，小鼠在麻醉状态下的神经元反应反而比清醒时更强烈。

研究者通常会麻醉小鼠来研究其嗅觉能力，但林伯格的结果揭示了这一方法的问题。“我指出麻醉状态下的反应与清醒状态下简直截然不同，”他解释道。他与库拉科夫共同分析了结果，并于2006年将论文发表在The Journal of Neuroscience上。这些发现震惊了嗅觉领域的神经科学家。“当时同行们可不太待见我。”林伯格打趣道。但这篇论文也让他在嗅觉研究界崭露头角。

不久后，林伯格加入了霍华德・休斯医学研究所新成立的珍利亚研究园区。一年后，他的家人也迁居至此。2008 年，珍利亚聘请塔巴奇尼克担任工具开发工程主管。几年后，林伯格在纽约大学建立了自己的实验室，并继续与库拉科夫合作。林伯格将实验数据发送给库拉科夫，后者则时常提出理论假设。

2008 年，林伯格开始运用光遗传学（optogenetics）技术，这让他得以直接与嗅觉神经元互动。例如，光遗传学帮助他绕过了气味分子残留的长期难题。通过光刺激，他能刺激嗅觉神经元并干扰小鼠的嗅觉能力。由此，林伯格可以研究嗅觉识别所需时间及神经元激活数量等核心问题。

首要编码理论与合成气味感知

2012 年，他开展了关于气味识别时间的实验。团队使用了西北大学提供的小鼠，这些小鼠的嗅觉感觉神经元中表达了光敏蛋白通道视紫红质-2（channelrhodopsin-2），可通过光刺激激活。它们的鼻腔嗅觉受体神经元和嗅小球还表达了荧光蛋白，其荧光强度会随细胞活动变化。

研究人员还在小鼠头骨中植入玻璃窗用于光学观测，并在鼻腔安装了压力传感器，用以记录嗅闻时间。随后，研究人员训练小鼠区分气味A和气味B，如果小鼠正确识别气味并舔对喷嘴，就能获得饮水奖励。从神经元活动层面看，这一过程如下：当嗅觉受体神经元被气味激活时，信号会传递到嗅球表面的嗅小球，使其像圣诞树般亮起。

小鼠通常通过单次嗅闻（约300毫秒）即可正确识别气味，但林伯格想知道：它们真的需要这么久吗？于是他设计了更多实验，通过光干扰识别过程，逐步缩短小鼠接触气味的时间。进一步实验证实，小鼠只需在最早、最敏感的受体被激活后，用不到半次嗅闻的时间——约 100毫秒——就能正确识别气味。林伯格说，其他受体在100毫秒后才会激活，但小鼠似乎能在“十分之一秒内”获取所需的全部信息。

▷图：小鼻子：林伯格的实验证实了小鼠能够在不到半次嗅闻的时间内——约 100 毫秒——正确识别气味。图源：https://doi.org/10.53053/NCRX6348

林伯格和库拉科夫分析数据后，将这种模式命名为“首要编码”（primacy coding），即只有早期受体在气味感知中起作用。2017年，他们在Nature Communications发表了这一成果。“我们尚不清楚需要多少（受体），但我们认为只有早期受体真正有助于识别”，林伯格说。

光遗传学还让林伯格得以开展另一系列实验去验证其理论：在小鼠大脑中合成气味，并创造嗅觉感知。这就像弹钢琴，林伯格比喻道——例如，研究团队可以按特定顺序激活四个受体，“弹奏”出某种气味。“我们不知道这是什么气味，”林伯格说，但小鼠会认为自己闻到了东西，而且很可能是它们从未闻过的。

当团队改变序列中最后一个激活的受体（第4个）时，小鼠仍能正确识别“合成”气味。但若改变第2或第3个受体，小鼠的识别率就降至了75%。而如果改变第一个受体，识别率则骤降至50%，这再次印证了首要编码理论。研究团队在2020年 Science 杂志的论文中阐述了这一发现。

在 2024年9月发表于PLOS Computational Biology的最新论文中，林伯格和库拉科夫提出假设：因为它们被世代沿用，参与早期气味识别的受体必然具有进化必要性。研究者推测，未参与识别的受体将会随时间逐渐退化。“因此，如果某个受体不隶属于任何气味的首要编码组，我们就不再需要它，”林伯格说，但他承认这只是推测而且“很难证明”。

争议与愿景：嗅觉解码的未来图景

然而，并非所有嗅觉科学家都完全支持首要编码理论。犹他大学医学院研究感觉系统神经生物学的戴尔・马修・瓦霍维亚克（Dale Matthew Wachowiak）同意“有大量证据”表明对气味最早响应的受体驱动感知，但他也指出，其中仍然存在诸多疑问。例如，动物对任何气味都会进行多次嗅闻，这些额外嗅闻能提供什么信息？

瓦霍维亚克还发现，响应气味的首批受体激活顺序可能变化。“（激活序列）是可变的，”他说，气味浓度似乎也起作用。较高浓度有时会先激活敏感性较低的受体，这意味着看似最先激活的受体未必对该气味最敏感。

林伯格则仍坚信首要编码理论，如今他有了新目标：开发能在疾病确诊前嗅出健康问题的“仿生鼻”。他围绕这一想法创立了名为Canaery的初创公司，并表示"仿生鼻的实现指日可待"。

但他还有更“科幻”的愿景：不仅要在小鼠大脑中创造任意的气味感知，还要实现特定气味——比如橙子、柠檬或奶酪——这一任务极具挑战，因为这些气味的受体映射机制尚不明确。

如果有实现的可能性，那么这一突破将开启全新的可能性，“首次在不呈现实物的情况下在大脑中创造特定物体感知，”林伯格说。“我们现在还做不到，”他笑着补充，“但希望有一天能实现。”

▷图：闻起来像……：林伯格希望有朝一日能在小鼠大脑中创造特定气味的感知。图源：https://doi.org/10.53053/NCRX6348

文章来源：

Sniffing out the mysteries of olfaction

By Lina Zeldovich

https://www.thetransmitter.org/olfaction/sniffing-out-the-mysteries-of-olfaction/

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