糖尿病足溃疡创面修复：天然药物的前沿探索与临床应用

糖尿病足溃疡（DFU）是糖尿病的严重慢性并发症，患病率高达4～10%1，每年死亡率高达11%2，截肢患者更是高达22%3，是糖尿病患者致残致死的主要原因1,2。目前临床对存在感染、坏死的DFU创口多采用清创术清除坏死组织，联合降糖、抗菌、负压引流、传统敷料等治疗4，但部分患者仍存在病情反复，这可能与传统治疗方法难以控制感染、创面愈合缓慢等难题有关2。这一挑战对DFU创面修复的新型药物探索提出了更高的需求。

值得一提的是，中医药和天然药物在DFU治疗中都有重要作用5，二者主要区别在于，天然药物在现代医药理论指导下使用，而中医药则在传统中医药理论指导下使用。本文重在阐述天然药物在DFU中的前沿进展。

天然生物材料引领创面修复创新疗法

敷料作为暂时性皮肤替代物可起到保护创面、止血、防止感染、促进创面愈合等重要作用。传统的敷料如纱布、绷带等使用简单，价格低廉，但功能单一，且在换药的过程中可能会对创面造成损伤。而现代新型伤口敷料不仅可以抵御外界细菌污染，还具有保湿、促进伤口愈合等多种作用，尤其是天然生物材料在这些新型创面敷料中有广泛的应用6。

1. 天然生物材料应用于生物活性敷料：生物活性敷料指能释放某些生物活性成分如杀菌、抗炎、生长等因子的复合材料。通常由在创面愈合过程中起积极作用的材料构成。和其他类型敷料相比，生物活性敷料促伤口愈合作用更强，具有生物相容性高、可生物降解等优点6。而天然生物材料源自细胞、细胞因子，甚至植物及其生物衍生物（例如外泌体），在生物活性敷料中具有特别的优势。例如，大多数天然生物材料可以激活免疫系统，并展现出对特定组织和器官的趋向性；一些活细胞（如干细胞）还具有强大的穿透组织和生物屏障的能力5。

2. 天然生物材料应用于组织工程敷料：组织工程敷料是一类具有皮肤功能的敷料，可能用到的天然生物材料包括胶原蛋白、明胶、纤维蛋白、透明质酸、丝素蛋白、琼脂糖、壳聚糖、藻烷酸盐等6。

3. 天然生物材料应用于纳米敷料：草药提取物在纳米敷料中的应用也展现出了独特优势。一项研究报道了将金盏花提取物掺入由聚己内酯（PCL）、玉米醇溶蛋白（Zein）和阿拉伯胶（GA）组成的静电纺丝纤维支架中，表现出理想的机械性能和降解性，非常适合用于皮肤组织工程5。

除用于纳米敷料外，植物中提取的天然成分也被用于其他天然药物的研发，已有此类创新药物在DFU治疗领域表现出显著优势。

天然药物香雷糖足膏：药理机制与临床实践

2023年，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准了1.1类天然药物ON101乳膏（即香雷糖足膏）上市。该药物通过特异性作用于巨噬细胞表型靶点，展现出其用于DFU创面治疗性新型敷料的巨大潜力，获得《糖尿病足溃疡创面治疗专家共识(2024)》的推荐7。

相比正常的伤口愈合，糖尿病患者伤口愈合机制的核心差异在于M1型巨噬细胞的过度激活，以及巨噬细胞从促炎的M1表型向抗炎的M2表型转化的障碍（图1）8。

图1 巨噬细胞在DFU病理生理过程中的分子机制8

针对这一机制，靶向巨噬细胞表型的创面敷料已成为一种创新治疗手段。香雷糖足膏的天然药物成分为到手香提取物和积雪草总苷9，其作用机制独特且高效。它通过抑制NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体的活化及其下游炎症因子[如白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）]的表达，有效抑制M1型巨噬细胞的极化。同时，该药物还能活化脂肪前体细胞，促使其分泌粒细胞集落刺激因子（G-CSF）与CXC基序趋化因子配体3（CXCL3），进而促进M2a/M2c型巨噬细胞的极化（图2）。这一系列生物学效应共同作用于创面，有效控制炎症并促进创面快速进入增生期，最终实现溃疡的加速愈合7,10。

图2 香雷糖足膏调节M1/M2细胞比例，

重塑创面微环境，促进溃疡愈合10

临床研究也证实了其疗效。香雷糖足膏治疗DFU的国际多中心III期临床研究发表于四大医学期刊JAMA旗下的JAMA Netw Open，结果显示：

1. 香雷糖足膏促进溃疡愈合。香雷糖足膏组患者在16周内有60.7%达到溃疡完全愈合，而对照组（亲水性纤维敷料，AQUACEL®）患者溃疡完全愈合率仅35.1%（P = 0.0001）（图3）11。

图3 香雷糖足膏和对照组的溃疡完全愈合率的比较11

2. 香雷糖足膏加速溃疡愈合。香雷糖足膏组的中位人群愈合所需时间为98天，而对照组（亲水性纤维敷料，AQUACEL®）治疗期间仅35.1%的患者（40例）溃疡愈合，因此中位愈合时间无法确定（图4）11。

图4 香雷糖足膏和对照组溃疡达完全愈合时间的比较11

目前，香雷糖足膏是全球唯一获批的针对病因学成功研发的新药，也是两岸医药创新合作的成功典范，并纳入由中华医学会内分泌学分会、中国台湾地区心脏学会、中国台湾地区整形外科医学会与中国台湾地区糖尿病学会分别发布的两岸临床共识、指南推荐8, 12, 13，为DFU患者带来了新的治疗希望。

小结

DFU是糖尿病的严重并发症，具有高患病率和死亡率，传统治疗方法存在感染难以控制和创面愈合缓慢等问题。因此，对DFU创面修复的新型药物探索提出了更高需求。天然药物在新型创面敷料中的应用成为创新疗法之一。生物活性敷料、组织工程敷料和纳米敷料等新型敷料中，天然药物具有广泛应用。其中，香雷糖足膏作为一种天然药物创面敷料，通过特异性作用于巨噬细胞表型靶点，显著提高溃疡愈合率和加速愈合时间，有望为患者带来更好的治疗效果，减轻经济和心理负担。天然药物的应用潜力也提示临床转变治疗观念，尝试将天然药物与传统方法结合，形成更全面有效的治疗方案。

参考文献：

1. 中国医疗保健国际交流促进会糖尿病足病分会, 等. 中国糖尿病足诊治指南. 中国临床医生杂志. 2020;48(1):19-27.

2. 陈耀楠, 等. 糖尿病足溃疡慢性伤口的形成机制及新型敷料的研究进展. 中华糖尿病杂志. 2023;15(2):199-203.

3. 中华医学会糖尿病学分会，等. 中国糖尿病足防治指南（2019版）（Ⅰ）. 中华糖尿病杂志. 2019;11(02):92-108.

4. 施姝澎，等. 《2023年国际糖尿病足工作组:促进糖尿病相关足溃疡愈合》指南解读. 中华糖尿病杂志. 2023;15(11):1061-1067.

5. Jiang P, et al. Current status and progress in research on dressing management for diabetic foot ulcer. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1221705.

6. 张天蔚,等.促皮肤创面愈合新型敷料研究现状与进展[J].生物医学工程学杂志. 2019;36(06):1055-1059+1068.

7. 中华医学会内分泌学分会，等. 糖尿病足溃疡创面治疗专家共识(2024). 中华内分泌代谢杂志. 2024;40(07):565-569.

8. Zhu Y, et al. Mapping intellectual structure and research hotspots in the field of fibroblast-associated DFUs: a bibliometric analysis. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1109456.

9. 香雷糖足膏大陆地区药品说明书，核准日期：2023年11月09日

10. Lin CW, et al. Restoring Prohealing/Remodeling-Associated M2a/c Macrophages Using ON101 Accelerates Diabetic Wound Healing. JID Innov. 2022;2(5):100138.

11. Huang YY, et al. Effect of a Novel Macrophage-Regulating Drug on Wound Healing in Patients With Diabetic Foot Ulcers: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2021;4(9):e2122607.

12. Wu YW, et al. 2024 TSOC/TSPS Joint Consensus: Strategies for Advanced Vascular Wound Management in Arterial and Venous Diseases. Acta Cardiol Sin. 2024;40(1):1-44.

13. 中国台湾地区糖尿病学会. 2022第2型糖尿病临床照护指引(2024年6月更新版).

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