陆舜教授：临床研究如何快速获批？创新思路从何而来？肿瘤临床研究开展“有方”

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陆舜教授分享“科研秘笈”，速来get！

整理 | Nina

近期，山东省医学会第十次药物临床研究与评价学术会议暨药物和医疗器械临床试验质量管理培训班在泉城济南顺利召开。本次会议聚焦于药物和医疗器械临床研究的前沿进展、创新研究与成果转化，汇聚国内外知名学者和专家，共同探讨肿瘤药物开发策略、早期临床研究方案设计、临床研究质量保证与合规等关键议题，展开了多学科、多视角、多维度的学术交流。

在会议日程中，上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任、上海肺癌中心主任陆舜教授就《如何开展国家药品监督管理局（NMPA）批准的临床研究》这一话题，向与会专家传授了自己的“科研秘笈”。

厘清科研新思路、抓住政策风口

肺癌在中国的发病率较高，死亡率居高不下，同时，中国肺癌人群具有不同于西方人群的驱动基因突变分布特征。基于肺癌的“中国特色”，陆舜教授认为，聚焦于“未被满足的”、“具有中国特色的”临床需求，探索创新的治疗方案、找寻有效的预警手段、着眼有效的治疗方法，都可以成为临床研究的方向。以非小细胞肺癌（NSCLC）为例，按照上述思路，NSCLC的靶向治疗领域，中国研究已经完成了从后进到先进的蜕变，不再止步于跟随国际潮流，而是成为引领时代的“弄潮儿”。

厘清科研思路后，理解国家政策方向对于研究者来说也很重要。陆舜教授提到，近年来，我国的药物评价工作正在迎来全面加速阶段，这也为抗肿瘤药物的临床研究带来了新的机遇。例如，突破性疗法认定（BTD）程序已经在2020年被NMPA纳入我国药品评价体系中，在目前受理的224种BTD中，抗肿瘤药物占比高达64%。此外，优先审查程序和有条件批准程序也大大促进了抗肿瘤药物的研发和上市进程，这对于肿瘤学的科研工作者而言，是重要的时代风口。

2020年来，上海肺癌中心实践着陆舜教授所提出的研究思路，抓住NMPA政策风口，牵头开展并完成了20个肺癌适应症的相关研究，其中11个研究为国家1.1类新药。

图1.陆舜教授演讲内容

3个具体方法，找到研究设计的突破点

在会议上，陆舜教授不仅从宏观层面指出了研究的路线，也与在场专家们一起分享了详细的研究设计方法，并将其总结为3条具体策略：

★方法1：设计雷同，小修小补——借鉴已有的、与国际研究相似的研究框架，但在其基础上发现并解决一些尚未得到解决的临床问题。

例如，在对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）阿美替尼的研究中，陆舜教授注意到，在开展临床试验之前，很多患者可能已经通过自购药物接受过其他EGFR-TKI的治疗，因此有必要以“既往接受过EGFR-TKI治疗的患者”作为样本，开辟新的临床研究路径。基于这一大方向，陆舜教授团队以EGFR-TKI代谢产物存在与否作为纳入、排除标准，开启了阿美替尼的I/II期开放、多中心临床试验，用于评估每日一次口服阿美替尼对于既往接受EGFR-TKI治疗后有疾病进展的局部晚期或转移性NSCLC患者的安全性、耐受性、药代动力学和有效性。

仅通过在国际EGFR-TKI相关研究的基础上替换研究样本，就完成了研究创新。这就是陆舜教授所说的“小修小补”。沿着这一研究思路，在阿美替尼的III期临床研究中，陆舜教授新增了“是否存在中枢神经系统（CNS）转移病灶”这一人群分层方案，取得了进一步的研究结果。

一通百通，陆舜教授团队应用这一具体方法，不仅在EGFR突变领域提供了中国方案，解决了用药可及性，也进一步推动了肺癌分子亚型的细分工作，扩大了精准治疗适应人群；更推动了中国肺癌诊疗新模式的建立。

图2.建设中国肺癌精准诊疗“新模式，新标准”

★方法2：同一机制，创新设计——当所有人都在基于一个研发机制或研究思路进行研究时，探索他人未曾涉及的设计方案。

例如，面对EGFR耐药机制，全球的研究者都在开展后线研究，但大多数人将目光停留在化疗+免疫治疗方面。陆舜教授敏锐地发现了这一突破口，开启了全球首个证实PD-1抑制剂联合抗血管生成药物及化疗相比当前标准治疗，能够给EGFR-TKI耐药的EGFR突变NSCLC患者带来获益的前瞻性、双盲、III期临床研究——ORIENT-31研究。这一首创的中国方案显著降低患者疾病进展风险（49%），也是依托这项研究，2023年5月，PD-1抑制剂信迪利单抗获得了NMPA的批准，用于治疗EGFR-TKI治疗失败的NSCLC患者。

★方法3：新靶点认识，国际同步创新——通过发现和针对未被研究的靶点展开研究设计。

以塞沃替尼为例，2014年以来，研究者在针对其的研究设计中对于治疗靶点和适用人群进行了“广撒网”式的选取，但一直没有找到较好的突破点。2015年，陆舜教授在海外学术会议上关注到具有MET外显子14跳跃突变的患者对MET-TKI治疗敏感，并随即确定这或许是重要的破题思路。基于此，陆舜教授将塞沃替尼的研究人群框定在具有MET外显子14跳跃突变的患者中，开启了新的II期研究，并证实赛沃替尼用于治疗既往接受过系统性治疗或无法接受化疗的MET外显子14跳跃突变NSCLC可产生令人鼓舞的疗效。

图3.赛沃替尼治疗MET外显子14跳变NSCLC的II期研究

基于这项II期研究，2021年6月，NMPA批准赛沃替尼用于MET 14跳突晚期NSCLC的后线治疗，成为中国首款获批上市的MET-TKI。陆舜教授指出，临床研究者不要局限于已有的大型随机对照，或许单个的病例分析也能够带来意想不到的思考和突破。

小 结

陆舜教授的演讲不仅为临床研究提供了宝贵的方法论，也为中国肿瘤药物开发指明了方向。未来，通过创新的研究思维和精妙的研究设计，期待中国临床肿瘤研究可以进一步解决未被满足的临床需求，推动肿瘤治疗的进步。

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责任编辑：Sheep

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