1天双响！曹雪涛/钟南山等多团队合作取得新突破

肺部感染后肺如何实现免疫稳态尚不完全清楚。

2024年10月16日，南开大学，中国医学科学院/北京协和医学院，华大基因，昌平实验室及广州实验室等多单位合作，曹雪涛，汪建、刘龙奇、秦川、任仙文及钟南山等团队合作在Cell Discovery在线发表题为“Single-cell spatiotemporal analysis of the lungs reveals Slamf9+ macrophages involved in viral clearance and inflammation resolution”的研究论文，该研究分析了叙利亚SARS-CoV-2感染仓鼠模型严重肺炎自然恢复2周内肺部的时空变化。

该研究发现SARS-CoV-2感染多种细胞类型，并在早期引起大量细胞死亡，包括肺泡巨噬细胞。该研究鉴定了一组单核细胞来源的Slamf9+巨噬细胞，它们在SARS-CoV-2感染后被诱导，并对SARS-CoV-2引起的损伤具有抗性。Slamf9+巨噬细胞含有SARS-CoV-2，招募Isg12+Cst7+中性粒细胞并与之相互作用以清除病毒。病毒清除后，Slamf9+巨噬细胞分化为Trem2+和Fbp1+巨噬细胞，参与后期炎症消退，最终补充肺泡巨噬细胞。这些发现在SARS-CoV-2感染的hACE2小鼠模型中得到了验证，并得到了公开的人体尸检单细胞RNA-seq数据的证实，证明了Slamf9+巨噬细胞及其与中性粒细胞的协调在损伤后组织修复和炎症消退中的潜在作用。

另外，2024年10月16日，南开大学，中国医学科学院/北京协和医学院，华大基因，昌平实验室及广州实验室等多单位合作，曹雪涛，汪建、刘龙奇、秦川、任仙文及钟南山等团队合作在Cell Discovery在线发表题为“Single-cell spatiotemporal analysis reveals alveolar dendritic cell–T cell immunity hubs defending against pulmonary infection”的研究论文，该研究将免疫制图技术应用于SARS-CoV-2感染的叙利亚仓鼠模型，这是一种高分辨率技术，通过反卷积和共定位分析整合了空间和单细胞RNA测序（scRNA-seq）。该研究以25只仓鼠的142,965个细胞和45个肺叶为样本，在器官尺度和单细胞分辨率上绘制了从生理状态、感染起始、严重肺炎到自然恢复的肺部感染全过程的综合转录组图。综合分析发现肺泡树突状细胞-T细胞免疫中枢，其中Ccr7+Ido1+树突状细胞、Cd160+Cd8+ T细胞和Tnfrsf4+Cd4+ T细胞生理性共定位，在SARS-CoV-2感染期间迅速扩张，借助Slamf9+巨噬细胞消除SARS-CoV-2，然后在病毒清除后恢复到生理水平。总之，该研究在正常和SARS-CoV-2感染的hACE2小鼠模型以及公开的人类scRNA-seq数据集中验证了这些细胞亚群在免疫中心的存在，证明了该研究的发现在肺免疫中的潜在广泛相关性。

肺损伤通常伴有病毒或细菌感染。研究报道了肺泡上皮细胞和巨噬细胞在损伤后肺组织再生中的生理作用。然而，免疫稳态在肺中的时空维持机制尚不清楚。不断出现和演变的SARS-CoV-2变体在世界范围内引起了多波肺部感染。多项研究基于COVID-19患者的多种组织和血液样本分析了先天和适应性免疫谱，揭示了炎症发生和组织损伤的免疫学和免疫病理机制。SARS-CoV-2病毒RNA已在多种类型的免疫细胞中被检测到，包括骨髓细胞（中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞）和淋巴细胞（T、B和自然杀伤（NK）细胞），以启动广泛的免疫反应和细胞因子风暴。

单核细胞和巨噬细胞对SARS-CoV-2的抗体介导摄取可引发炎症细胞死亡，从而导致全身性炎症，从而促进COVID-19的发病机制。然而，炎症消退和免疫稳态仍未得到解决，因为这些人类研究受到可用样本类型的限制，包括尸检、外周血和支气管肺泡灌洗液。虽然已经使用人类ACE2转基因小鼠（hACE2小鼠）和仓鼠等实验动物来模拟SARS-CoV-2感染的发病机制，但由于缺乏SARS-CoV-2肺部感染过程中分子和细胞变化的高分辨率时空信息，目前的研究大多是片段性的，因此从SARS-CoV-2的发病机制、免疫逃逸、病毒清除到炎症解决和免疫稳态的机制仍然是难以捉摸的。

SARS-CoV-2感染会在早期导致肺驻留细胞大量死亡（图源自Cell Discovery ）

确定负责清除SARS-CoV-2、解决肺部炎症和维持免疫稳态的细胞亚群对于了解COVID-19发病机制和开发针对肺损伤的抗病毒治疗方法至关重要。本研究通过适当滴度的SARS-CoV-2感染叙利亚仓鼠，建立了模拟重症肺炎和病毒清除和炎症消退过程的模型。叙利亚仓鼠对SARS-CoV-2感染具有天然易感，已被广泛用于数百项模拟中重度COVID-19的研究，旨在了解SARS-CoV-2感染的发病机制，开发和评估新药、疫苗和抗体的有效性，为进一步研究提供丰富的资源。

研究人员将Stereo-seq用于空间转录组学，并结合基于液滴的高通量单细胞RNA测序（scRNA-seq）对25只感染或未感染真正SARS-CoV-2的仓鼠的肺部进行了分析。该研究生成了一个涵盖SARS-CoV-2感染整个过程的全肺叶的全面时空细胞和分子图谱，从组织损伤到严重肺炎，再到病毒清除和炎症消退，从而发现了与宿主反应和免疫稳态相关的新机制。该研究发现，在急性感染期由单核细胞特异性诱导并保持活跃增殖的仓鼠肺中的一组Slamf9+巨噬细胞可以招募中性粒细胞协同清除肺中的SARS-CoV-2。病毒清除后，Slamf9+巨噬细胞分化为Trem2+和Fbp1+巨噬细胞，解决炎症，补充肺泡巨噬细胞，修复受损肺。肺部感染的空间动力学数据资源和Slamf9+巨噬细胞的病毒清除和炎症消退的鉴定为控制肺部感染提供了有价值的信息。

参考消息：

https://www.nature.com/articles/s41421-024-00734-4

https://www.nature.com/articles/s41421-024-00733-5

来源于【iNature】