医脉洞见丨马丁教授：利用精准分型思路，为HER2阳性乳腺癌患者提供更加个性化、精准的治疗方案

前言

人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌大约占全部乳腺癌的15%～20%，通常全部建议给予抗HER2标准治疗。近年来的研究表明，HER2阳性乳腺癌仍是一组异质性疾病，对标准治疗方案的敏感性各不相同。根据基因、转录、蛋白质、代谢、免疫等分子特征对HER2阳性乳腺癌进一步分型，可能有助于制定更精准的个体化治疗策略。

近日，HER2阳性乳腺癌的复旦分型重磅推出，相关研究结果于国际知名期刊CANCER RESEARCH发表。值此契机，医脉通诚邀文章作者复旦大学附属肿瘤医院马丁教授对HER2阳性乳腺癌的复旦分型及其个体化精准治疗策略展开点评分享。

医脉通：HER2阳性乳腺癌是经典的乳腺癌分子分型，基于HER2靶向的治疗方案是该患者群体的治疗标准。但同时，HER2阳性乳腺癌又有着显著的异质性，请您谈谈这些不同会如何影响HER2靶向治疗的疗效以及患者的预后？

马丁教授

复旦大学附属肿瘤医院

复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队此前已对三阴性乳腺癌（TNBC）和腔面型乳腺癌的异质性进行了深入解析，通过既往研究，我们发现TNBC患者可以根据不同的亚型接受个性化治疗，从而显著提高疗效；腔面型乳腺癌的预后相对较好，但通过精准的分型管理仍然能够识别出需要不同强化治疗的患者，并为之制定更为合适的治疗方案。

作为团队乳腺癌异质性系列研究的一部分，本次HER2阳性乳腺癌复旦分型的提出同样意义重大。对于HER2阳性乳腺癌，传统观点认为这类乳腺癌在HER2分子的驱动下是一个相对统一的群体，然而在临床实践中发现两类特殊情况：一类患者接受了现有的抗HER2靶向治疗，但仍然会出现疾病复发和转移；另一类患者对靶向治疗非常敏感，目前临床实践中制定的方案可能负荷过重，这不仅增加了患者的经济负担，还可能导致不必要的治疗不良反应。

基于此，本项研究开展的初衷有两个方面：首先，我们团队在前期研究中积累了丰富的经验，希望能将“分型精准”的思路推广到所有乳腺癌患者，使更多患者从中获益；同时，临床上确实存在未被充分满足的需求。我们希望通过这项研究，能够为部分患者提供更为个性化的强化治疗方案，同时为另一部分患者提供“降阶梯”治疗的参考，减轻他们的治疗负担，提升生活质量。

医脉通：HER2阳性乳腺癌复旦分型的提出向世界传递出了中国声音，能否请您介绍一下该分型是基于哪些生物或临床指标？每个分型有什么特点？

马丁教授

复旦大学附属肿瘤医院

首先简单介绍一下整个分析过程：本研究主要是基于肿瘤的表达谱特征，也就是RNA组学的数据，通过非负矩阵分解算法，我们将HER2阳性乳腺癌分为四个亚型。然后再从临床上的疗效预后，以及基因组、蛋白组、代谢组等多个角度解析各个亚型的分子特征。

第一型是经典型（CLA型，Classical），这一亚型与我们对HER2阳性乳腺癌的传统认知较为一致，肿瘤增殖速度快，恶性程度高，然而，靶向治疗的效果非常显著。研究表明，针对这群患者使用靶向治疗的效果明显优于不使用靶向治疗，而双靶治疗的效果又显著优于单靶治疗。第二型是免疫型（IM型，Immunomodulatory），在这一亚型的肿瘤微环境中，可观察到大量淋巴细胞的浸润。这类患者的预后通常较好，因此即使采用相对低强度的靶向联合化疗方案，也能取得良好的疗效和预后。第三型是腔面型（LUM型，Luminal-like），在临床上，我们常见到激素受体（HR）阳性/HER2阳性的患者，这类患者中约有一半的分子特征与经典的HER2阳性乳腺癌相似，而另一半则更接近于HR阳性/HER2阴性的腔面型乳腺癌，，本研究中LUM亚型可以更加特异地挑选出后者。第四型是BM型（Basal Mesenchymal-like），这一亚型的肿瘤细胞表现出一些类似TNBC的特征，我们同时观察到受体酪氨酸激酶（RTK）的表达，对于这类患者，我们体外实验的结果提示传统的单克隆抗体治疗方案可能需要结合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗，以期获得更好的疗效。

以上是HER2阳性乳腺癌复旦四分型的诞生过程及其基本特征，而我们接下来的工作重点是如何将这一分型方法更简便地应用于临床。此前我们采用的是转录组测序和生物信息学算法分析，所有在本中心就诊的接受精准检测的患者都可以获得HER2分析结果，这是我们标准的检测流程。

此外，我们正在探索两种简化的检测方法。第一种方法是免疫组化分析，初步结果显示，雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、CD8和SOX10等指标可能具有参考价值，更多指标的加入也在计划当中，目前这项工作正在与病理科合作进行；第二种方法则是采用人工智能辅助的数字病理分析，类似于我们在腔面型乳腺癌的研究中提出的策略，目前这一方法正在进行前瞻性验证，未来也会考虑向体外诊断试剂盒（IVD）方向发展。

医脉通：乳腺癌分型的细化最终目的在于提高患者生存率或生活质量，在这之中，基于分型结果制定的个体化治疗策略是关键所在，请您结合经验谈谈，HER2阳性乳腺癌复旦分型在临床中的应用价值，并对该分型的未来进行展望？

马丁教授

复旦大学附属肿瘤医院

首先从现有的临床应用价值来看，与难以找到合适治疗靶点TNBC不同，临床上大部分HER2阳性乳腺癌患者对现有治疗方案的反应良好。在此背景下，我们的目标不仅仅是追求最佳疗效，还要同时考虑以下两个方面：第一，个性化的“升阶梯”治疗方案：对于那些对现有标准治疗反应不佳的患者，我们需要探索个性化的升阶治疗策略，这并不是简单地通过增加抗HER2靶向药物的剂量或种类来解决问题，而是结合其他治疗手段，例如某些患者可能需要联合使用TKI，或针对腔面型乳腺癌的特定治疗，甚至在某些特定情况下，联合免疫治疗也可能成为一种选择。最终的目的是为这部分现有治疗效果不理想的患者提供更有效的解决方案。第二，适当的“降阶梯”治疗策略：对于部分患者，现有的治疗方案可能已经足够有效，甚至可以考虑进一步降低治疗强度，例如某些患者在接受更弱的化疗或缩短靶向治疗周期的情况下，依然能够获得良好的疗效。我们希望能够识别出这类患者，帮助他们减轻治疗负担，从而在疗效、耐受性、生活质量以及经济负担等方面实现更好的平衡。

关于未来的展望，当前抗HER2靶向治疗药物种类繁多，不断更迭。除了标准治疗方案外，越来越多的新型药物进入临床应用或探索阶段，例如国外的德曲妥珠单抗（T-DXd）和国产的SHR-A1811等抗体药物偶联物（ADC）。然而，随着这些新药的应用，也伴随着不同的不良反应和其他潜在问题。未来，我们希望沿着HER2异质性研究的方向继续前进，利用精准分型的思路，为HER2阳性乳腺癌患者提供更加个性化、精准的治疗方案。这不仅有助于提高疗效，还能进一步优化患者的治疗体验和生活质量。

专家简介

马丁 教授

• 复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科主治医师，副研究员

• 上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员，青委会秘书长

• 以第一/共一作者在JNCI，Cancer Cell，Nature Cancer，Nature Genetics等期刊发表论文17篇，主持国家自然科学基金3项

• 入选上海市“科技创新行动计划”启明星项目，获评复旦大学“十大医务青年”

编辑：Ryland

审校：马丁 教授

排版：Ryland

执行：Babel

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