Nature | Xin Zhou组开发转铁蛋白受体靶向嵌合体（TransTACs），可高效降解膜蛋白

近年来，癌症治疗领域取得了显著进展，然而许多癌症靶标仍被视为“不可成药”，即难以通过传统的小分子药物或抗体进行靶向治疗。膜蛋白作为细胞信号传导和维持细胞生存的重要调控者，是这些“不可成药”靶标的核心。

2024年9月25日，来自丹娜-法伯癌症研究中心/哈佛医学院的Xin Zhou团队在Nature上发表了题为Transferrin Receptor Targeting Chimeras for Membrane Protein Degradation的文章。该研究开发了一种全新的靶向策略——转铁蛋白受体靶向嵌合体（TransTACs），展示了其在癌症治疗中的巨大潜力。

在这项研究中，团队利用了癌细胞为了快速生长和扩散而对铁元素有更高需求的特点，即癌细胞中转铁蛋白受体（TfR） 高表达且具有持续内吞作用 （constitutive endocytosis）。TransTACs可以通过同时结合靶蛋白和TfR，使靶蛋白随TfR一起内化进入细胞，并引导其至溶酶体进行降解。通过这种机制，TransTACs不仅能够选择性降解与疾病相关的膜蛋白，还可以突破传统靶向药物无法作用的靶标，开辟了治疗这些癌症的新途径。

在针对非小细胞肺癌 （NSCLC） 的研究中，Zhou教授团队开发的EGFR-TransTAC展示了其在克服药物耐药性上的潜力。对于NSCLC患者来说，获得性耐药性是靶向药物治疗的一大挑战。几乎所有接受酪氨酸激酶抑制剂 （TKI） 治疗的患者最终都会出现耐药性。为了解决这一问题，团队设计了一系列EGFR-TransTAC分子，并验证了其对三种不同EGFR突变和耐药模式的肺癌细胞株的抑制作用：PC9 Del19、PC9 Del19/T790M以及PC9 Del19/T790M/C797S。实验结果表明，EGFR-TransTAC能够有效降解EGFR，并在所有三种细胞株中均表现出显著的抑制效果。与传统的TKI药物相比，EGFR-TransTAC不仅在对TKI耐药的细胞株中表现出优异的抑制活性，而且在共培养实验中对正常细胞表现出较低的毒性，展示出良好的癌症特异性和治疗窗口。此外，研究团队还验证了EGFR-TransTAC在来源于具有T790M突变患者的细胞株中的有效性。

在体内实验中，团队以10 mg/kg的剂量将EGFR-TransTAC注射至小鼠体内，结果显示在15天内未引起体重变化或血液学毒性。药代动力学研究表明，EGFR-TransTAC的半衰期为16.6天，显著长于对照组。组织分布实验中，EGFR-TransTAC在PC9 Del19/T790M/C797S异种移植瘤中的富集水平远高于其他正常组织。抗肿瘤效果研究中，EGFR-TransTAC显著抑制肿瘤生长，部分小鼠肿瘤几乎完全消失，而对照组无明显效果。这些实验结果证明了EGFR-TransTAC良好的药代动力学、安全性、组织分布及抗肿瘤效果，展示了其在体内靶向EGFR驱动的癌症的潜力。

这些研究结果表明，EGFR-TransTAC有望成为一种新型的抗药性非小细胞肺癌的潜在治疗策略，为克服现有疗法的局限性提供了新的途径。

目前，Zhou教授团队已设计、纯化并成功测试了多种TransTAC降解分子，包括靶向肺癌的EGFR-TransTAC、靶向淋巴瘤的CD20-TransTAC、调控肿瘤免疫治疗的PD-L1-TransTAC以及调控嵌合抗原受体T细胞的CAR-TransTAC。未来的研究方向将集中于优化这些降解分子的设计，进一步提高其在不同癌症类型中的疗效。此外，研究团队还将探索TransTACs在其他疾病中的应用潜力。

这一技术的成功验证标志着癌症治疗领域的又一次飞跃，特别是在应对传统方法难以触及的“不可成药”靶标方面。随着TransTACs技术的不断发展，它有望在未来成为治疗癌症及其他疾病的标准技术，推动精准医疗向前迈进。

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07947-3

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