Cell Metab | 胰高血糖素具有治疗MASLD的临床价值

代谢功能障碍相关的脂肪性肝病（MASLD） 是一个全球性的健康挑战，预计影响了多达三分之一的普通人，同时在2型糖尿病患者中几乎普遍存在。75%-100%的患者表现出肝脏脂肪变性，50%表现出与代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（MASH） ，19%表现出肝硬化【1,2】。MASLD 也是儿童和青少年中最常见的肝病原因，并且是心血管疾病和全因死亡率的独立风险因素【3】。尽管最近的研究表明肝线粒体氧化的改变与 MASLD 的发病机制有关，但这些研究尚无定论。鉴于目前正在进行临床试验的新型治疗方法，旨在通过促进肝脏线粒体氧化速率来治疗 MASLD，因此了解肝脏线粒体功能是否在 MASLD 中发生改变尤为重要。

2024年8月27日，来自美国耶鲁大学医学院的Gerald I. Shulman在Cell Metabolism上发表了临床与转化报告Glucagon promotes increased hepatic mitochondrial oxidation and pyruvate carboxylase flux in humans with metabolic-dysfunction-associated steatotic liver。在本研究中，作者发现即使在脂肪性肝病患者中，肝脏线粒体氧化功能在静息状态下未发生显著变化，但胰高血糖素能够有效地增加这些患者的线粒体氧化和糖异生。这一发现对于理解肝脏代谢调节以及开发新疗法具有重要意义。

为了探究肝脏线粒体功能与MASLD之间的关系，作者招募了MASL和MASLD患者。MASL通常指在肝脏中有脂肪积聚的状态，即肝脏脂肪变性，但没有明显的肝脏炎症或肝细胞损伤的迹象；MASLD是MASL的进展形式，指在肝脏脂肪变性的基础上出现肝细胞炎症和损伤的状态。招募的MASL和MASLD患者与健康参与者在身高、体重和BMI等方面匹配良好，但在脂质代谢和肝功能方面表现出明显差异。MASLD参与者的内源性葡萄糖生成 （丙酮酸羧化酶通量） 和β-羟丁酸 （OHB） 的周转率增加，表明他们在糖异生和脂质代谢方面存在严重的代谢紊乱。但是，与之前的研究不同的是，肝脏线粒体氧化通量在这些组之间没有显著差异，体现在柠檬酸合酶通量以及能量消耗和呼吸熵在几组参与者之间的一致性。

在代谢性疾病如2型糖尿病和 MASLD 中，胰高血糖素的分泌和作用可能发生紊乱，导致葡萄糖代谢的异常。在 MASLD 中，胰高血糖素可能通过调节肝脏脂肪酸氧化和糖异生，对肝脏脂肪积累和炎症有重要影响。理解胰高血糖素在这些病理过程中的作用可以帮助开发更有效的治疗方法。最近的研究和临床试验正在开发胰高血糖素/GLP-1双重激动剂和胰高血糖素/GLP-1/GIP三重激动剂。这些药物旨在同时激活多种激素受体，可能带来更强的代谢效应，包括促进肝脏线粒体脂肪氧化和改善胰岛素敏感性。由于胰高血糖素在肝脏代谢中起到关键作用，研究其作用机制可以帮助优化这些激动剂的使用，尤其是在治疗 MASLD 和相关的代谢紊乱时。

鉴于此，作者想要了解胰高血糖素急性增加是否会改变肝脏线粒体氧化和丙酮酸羧化酶通量 （VPC） ，并评估这些变化在健康对照组和 MASL 参与者中的表现。初步试验结果表明，低剂量胰高血糖素的注射对MASL患者血浆葡萄糖浓度和丙酮酸羧化酶通量没有显著影响，但柠檬酸合酶通量有增加的趋势。更高剂量的胰高血糖素注射可以显著影响肝脏代谢，尤其是在MASL参与者中。高剂量的胰高血糖素增加导致内源性葡萄糖生成、丙酮酸羧化酶通量和肝脏线粒体氧化率的显著上升，这些变化与胰岛素水平的增加密切相关。这些发现为进一步探索胰高血糖素在MASL和MASLD治疗中的潜力提供了临床数据基础。

总的来说，作者发现在 MASL 和 MASLD 患者中，肝脏线粒体氧化速率并未显著改变，尽管他们存在脂肪性肝病。然而，胰高血糖素能够显著增加肝脏线粒体氧化和糖异生，尤其是在 MASL 患者中。这些发现有助于理解 MASL 和 MASLD 的代谢特征，并为胰高血糖素及其类似物作为潜在治疗手段提供了科学依据。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.07.023

制版人：十一

参考文献

1. Sanyal, A.J.; American Gastroenterological Association (2002). AGA technical review on nonalcoholic fatty liver disease.Gastroenterology123, 1705–1725.

2. Loomba, R., Friedman, S.L., and Shulman, G.I. (2021). Mechanisms and disease consequences of nonalcoholic fatty liver disease.Cell184, 2537–2564.

3. Stepanova, M., Rafiq, N., Makhlouf, H., Agrawal, R., Kaur, I., Younoszai, Z., McCullough, A., Goodman, Z., and Younossi, Z.M. (2013). Predictors of all-cause mortality and liver-related mortality in patients with non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD).Dig. Dis. Sci.58, 3017–3023.

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