Sci Trans Med丨李珂团队合作揭示葡萄糖转运体GLUT10在CD8+ T细胞抗肿瘤免疫中的关键作用

CD8+ T细胞在接受抗原信号刺激后可快速增殖活化为效应T细胞来发挥抗肿瘤免疫功能【1, 2】。研究表明，CD8+ T细胞在活化初期会经历代谢重编程，增强细胞内产能和生物合成来维持CD8+ T细胞快速增殖和抗肿瘤功能【2, 3】，而糖酵解在CD8+ T细胞活化中发挥重要作用【4】。葡萄糖摄取是细胞糖代谢的第一步，体细胞的糖摄取主要由葡萄糖转运体家族——GLUT家族 （glucose transport family） 所介导。既往研究发现，葡萄糖转运体1 （glucose transport 1, GLUT1） 主要介导CD4+ T细胞的糖摄取和糖代谢，对CD4+ T细胞活化、增殖和抗炎反应至关重要，而GLUT1在CD8+ T细胞中缺失并不影响CD8+ T细胞的活化和效应功能【5】。因此，长期以来CD8+ T细胞活化过程中介导葡萄糖摄取的转运体并不清楚，探究CD8+ T细胞活化及抗肿瘤免疫过程中介导其糖摄取的关键转运体及机制对提高CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫十分重要。

2024年8月28日，中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所李珂团队在Science Translational Medicine杂志上发表题为Activation and antitumor immunity of CD8+ T cells are supported by the glucose transporter GLUT10 and disrupted by lactic acid的研究论文。研究发现GLUT10（glucose transport 10）是CD8+ T细胞活化及发挥抗肿瘤免疫功能所依赖的主要葡萄糖转运体，而肿瘤微环境中堆积的乳酸能够抑制GLUT10功能，妨碍CD8+ T细胞糖摄取，从而抑制CD8+ T细胞的抗肿瘤活性。

为寻找CD8+ T细胞活化及抗肿瘤过程中介导葡萄糖摄取的关键转运体，作者首先检测静息状态下CD8+ T细胞、活化的CD8+ T细胞以及肿瘤微环境中CD8+ T细胞中GLUT家族的表达水平，发现与静息状态下CD8+ T细胞相比，活化的CD8+ T细胞及肿瘤微环境中CD8+ T细胞中GLUT10 表达水平明显升高。通过对消化道癌患者多色免疫荧光染色，作者发现GLUT10主要表达在CD8+ T细胞，而GLUT1主要表达在肿瘤细胞（图1）。

图1. 多色免疫荧光检测GLUT1和GLUT10在肿瘤细胞和CD8+ T细胞的表达。

为阐明GLUT10在CD8+ T细胞中的作用，作者构建了T细胞上特异性敲除GLUT10的转基因小鼠 （CD4CreGlut10fl/fl） ，发现T细胞上特异性敲除Glut10明显抑制CD8+ T细胞糖摄取能力、活化及抗肿瘤活性。RNA-seq结果显示，T细胞上特异性敲除GLUT10能够明显抑制CD8+ T细胞中糖酵解信号通路、PI3K/mTOR增殖信号通路的富集。

接下来作者探究增加肿瘤微环境中糖含量对于CD8+ T细胞的活性和功能影响，发现使用GLUT1抑制剂、敲除肿瘤细胞上GLUT1的表达来抑制肿瘤细胞的糖摄取或外源补充葡萄糖均不能恢复CD8+ T细胞抗肿瘤活性。因此，作者猜测可能是肿瘤微环境存在某种代谢物影响CD8+ T细胞糖摄取和杀伤活性。通过对血清和肿瘤间质液的代谢组学分析，研究发现，乳酸在肿瘤间质液中的水平明显升高。体内外实验证实抑制肿瘤细胞乳酸的分泌能够恢复CD8+ T细胞糖摄取及肿瘤杀伤活性，而乳酸主要是与通过CD8+ T细胞上GLUT10结合来抑制GLUT10的糖摄取功能，降低CD8+ T细胞的抗肿瘤活性。

作者进一步解析了乳酸与GLUT10结合的主要区域为GLUT10的第六段胞内域 （IR6） ，针对GLUT10与乳酸相互作用的结构域，研究团队设计了模拟肽来打断GLUT10与乳酸相互作用。研究发现，模拟肽不仅可以打断GLUT10与乳酸结合，而且能够恢复CD8+ T细胞糖摄取及杀伤肿瘤活性。最终作者在动物模型上评价GLUT1抑制剂WZB117或PD-1单抗与模拟肽PG10.3联用均有较好的抗肿瘤效果。

综上所述，该研究揭示了CD8+ T细胞抗肿瘤免疫过程中主要依赖的葡萄糖转运体为GLUT10，通过靶向乳酸与GLUT10相互作用，解除乳酸对GLUT10功能抑制可以恢复CD8+ T细胞抗肿瘤活性，具有较好的抗肿瘤免疫治疗前景。

中国医学科学院、北京协和医学院医药生物技术研究所李珂研究员为本论文的通讯作者。医药生物技术研究所博士研究生刘莹和博士后王凤 （共同通讯作者） 为本论文共同第一作者。

http://doi.org/10.1126/scitranslmed.adk7399

制版人：十一

参考文献

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2. I. Hamaidi, L. Zhang, N. Kim, M. H. Wang, C. Iclozan, B. Fang, M. Liu, J. M. Koomen, A. E. Berglund, S. J. Yoder, J. Yao, R. W. Engelman, B. C. Creelan, J. R. Conejo-Garcia, S. J. Antonia, J. J. Mule, S. Kim, Sirt2 Inhibition Enhances Metabolic Fitness and Effector Functions of Tumor-Reactive T Cells.Cell Metab32, 420-436 e412 (2020).

3. E. H. Ma, M. J. Verway, R. M. Johnson, D. G. Roy, M. Steadman, S. Hayes, K. S. Williams, R. D. Sheldon, B. Samborska, P. A. Kosinski, H. Kim, T. Griss, B. Faubert, S. A. Condotta, C. M. Krawczyk, R. J. DeBerardinis, K. M. Stewart, M. J. Richer, V. Chubukov, T. P. Roddy, R. G. Jones, Metabolic Profiling Using Stable Isotope Tracing Reveals Distinct Patterns of Glucose Utilization by Physiologically Activated CD8(+) T Cells.Immunity51, 856-870 e855 (2019).

4. M. Z. Madden, J. C. Rathmell, The Complex Integration of T-cell Metabolism and Immunotherapy.Cancer Discov11, 1636-1643 (2021).

5. A. N. Macintyre, V. A. Gerriets, A. G. Nichols, R. D. Michalek, M. C. Rudolph, D. Deoliveira, S. M. Anderson, E. D. Abel, B. J. Chen, L. P. Hale, J. C. Rathmell, The glucose transporter Glut1 is selectively essential for CD4 T cell activation and effector function.Cell Metab20, 61-72 (2014).

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