Nat Cell Biol | 铁死亡在果蝇炎症反应中的复杂作用

撰文 | 阿童木

铁死亡 （Ferroptosis） 是一种依赖于铁离子的程序性细胞死亡机制，与其他细胞死亡方式 （如细胞凋亡、坏死、细胞自噬） 不同， 铁死亡的主要特征是细胞内脂质过氧化物的积累和抗氧化系统的失效，导致细胞膜结构和功能的破坏【1】。铁死亡与肿瘤发生、神经退行性疾病和心血管疾病等的发生密切相关，因此，生命进化出多方面的抗氧化防御机制，以防止脂质过氧化物的积累，抑制铁死亡的发生【2,3】。

近年来的研究表明，铁死亡在多种病理条件下与器官损伤关系密切【4】。然而，由于缺乏特异性探针，铁死亡在体内尚未被直接观察到，这极大地制约了有关免疫系统如何与铁死亡细胞互作，以及这一过程如何导致炎症等重要问题的解决。 本质上讲，铁死亡是否具有生理作用一直是一个亟待解决的关键问题。

果蝇胚胎是一个在活体 （in vivo） 复杂环境中对基本细胞过程实时成像的理想系统，最近的研究利用该系统揭示了胚胎发生过程中发育性细胞凋亡及其清除的复杂性【5】。然而， 目前我们对于以铁死亡为代表的非发育性细胞死亡及其在体内吞噬的动态过程仍了解甚少。

近日，格拉斯哥大学Will Wood实验室在Nature Cell Biology发表了题为Ferroptosis-like cell death promotes and prolongs inflammation in Drosophila的研究文章，利用三色活体成像技术，作者发现果蝇胚胎损伤过程中会触发铁死亡样细胞坏死（ferroptotic-like, necrotic cell death），深入研究铁死亡在炎症反应中的作用，作者发现铁死亡一方面可以强烈触发炎症反应，帮助组织应对损伤；另一方面铁死亡细胞又难以被巨噬细胞清除，并可能导致坏死细胞解体，妨碍了炎症反应的缓解。本研究揭示了铁死亡在体内炎症反应中所扮演的复杂而又矛盾的角色。

作者之前发现激光处理果蝇胚胎引起的广泛性组织损伤，会触发了巨噬细胞的急性炎症反应及伤口边缘annexin V标记的细胞死亡环。这种细胞死亡并非细胞凋亡，而是一种能够通过annexin V标记的细胞坏死形式。虽然annexin V标记通常与凋亡过程中磷脂酰丝氨酸外露相关，但作者发现坏死性细胞肿胀 （铁死亡） 改变了细胞质膜，也能被annexin V标记，渗透保护剂阻断了坏死性肿胀，也抑制了annexin V的标记，但渗透保护剂并不能阻断发育性凋亡的annexin V标记。因此，annexin V能够标记组织损伤触发的特异性铁死亡样坏死形式。不仅果蝇胚胎，作者发现annexin V也能特异性标记哺乳动物的铁死亡。

之前研究发现在果蝇胚胎的伤口愈合过程中，会产生大量的活性氧 （ROS） 。作者观察到在激光诱导和针刺伤口周围的坏死细胞中也存在着大量的ROS，并且发生了显著的脂质过氧化，这些细胞同时也被annexin V标记，具有铁死亡特征。作者进一步证实在UV诱导的单细胞坏死过程中，脂质过氧化和线粒体极性丧失在annexin V标记之前发生，而二者是铁死亡发生的关键特征。注射铁死亡抑制剂后，作者发现伤口处的脂质过氧化受到抑制。可见，果蝇进化出了独特的抗氧化防御机制，以保护自身免受脂质过氧化及铁死亡激活的影响。

建立了在活体中诱导和可视化铁死亡的模型后，作者利用该技术探究了周围组织和免疫系统对铁死亡的反应。利用果蝇遗传学方法消除了胚胎巨噬细胞，并通过UV诱导铁死亡后，作者发现巨噬细胞通过主动的趋化作用被招募到铁死亡区域，且发生响应的巨噬细胞所诱导的趋化作用强度能够显著激活其他巨噬细胞的迁移能力。Draper是进化上保守的清除受体家族，在凋亡细胞清除和炎症反应等过程中发挥着关键作用，作者发现Draper在铁死亡发生的巨噬细胞趋化过程中是必需的，但并不影响巨噬细胞的吞噬作用。

最近研究发现体外条件下发生铁死亡的细胞几乎不会被免疫细胞吞噬【6】，作者利用实时成像技术探究了体内清除铁死亡细胞的机制。结果表明，正常巨噬细胞能快速对铁死亡作出反应，但很少能整个吞噬这些细胞，通常会导致细胞破裂并清除其解体的残骸。在急性损伤条件下，巨噬细胞虽然能迅速与铁死亡坏死细胞接触，但很少能成功地吞噬整个细胞尸体，而是倾向于将细胞尸体解体。这表明，清除铁死亡细胞对巨噬细胞构成了“吞噬挑战”，体内条件下巨噬细胞也难以吞噬整个的铁死亡细胞。

最后，作者发现铁死亡能够迅速诱导钙离子流和ROS的释放，而抑制铁死亡会下调急性损伤导致的早期炎症反应，表明铁死亡促进了炎症过程。此外，铁死亡还能够提前触发抗菌肽 （AMPs） 的分泌，以应对病原体入侵。因此，铁死亡通过触发炎症介质的释放、增强巨噬细胞的招募并在病原体入侵前刺激AMP的产生，诱导了炎症反应。

综上所述，本研究利用果蝇胚胎作为模型系统，通过UV诱导的铁死亡模型，并结合三色活体成像技术，揭示了铁死亡在活体果蝇中的生理作用及其对炎症反应的影响，还提出了铁死亡在急性损伤中的“双刃剑”作用：一方面，铁死亡可以强烈触发炎症反应，促进组织应对损伤胁迫；另一方面，铁死亡细胞又难以被清除，并可能导致细胞尸体的解体，妨碍了炎症的缓解。本研究为理解铁死亡如何在体内触发和调节炎症反应提供了新的视角。

https://doi.org/10.1038/s41556-024-01450-7

制版人：十一

参考文献

1. Stockwell, B. R. Ferroptosis turns 10: emerging mechanisms, physiological functions, and therapeutic applications.Cell185, 2401–2421 (2022).

2. Yang, W. S. et al. Regulation of ferroptotic cancer cell death by GPX4.Cell156, 317–331 (2014).

3. Mishima, E. et al. A non-canonical vitamin K cycle is a potent ferroptosis suppressor.Nature608, 778–783 (2022).

4. Lei, G. et al. The role of ferroptosis in ionizing radiation-induced cell death and tumor suppression.Cell Res.30, 146–162 (2020).

5. Wiernicki, B. et al. Cancer cells dying from ferroptosis impede dendritic cell-mediated anti-tumor immunity.Nat. Commun.13, 3676 (2022).

6 Campbell, J. S. et al. PTPN21/Pez Is a novel and evolutionarily conserved key regulator of inflammation in vivo.Curr. Biol.31, P875–883.e5 (2021).

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