揭秘肝脏再生新机制：JCAD蛋白如何成为肝脏移植后恢复的关键

【CMT&CHTV 文献精粹】

导语：本文深入探讨了肝脏再生过程中JCAD蛋白的关键作用及分子机制，为肝脏疾病的治疗提供了新视角。研究揭示了JCAD通过Hippo-YAP信号通路调控肝细胞周期进程，影响肝脏修复与再生能力，为改善肝脏移植患者预后及开发新的肝病治疗策略奠定了理论基础。

肝脏疾病是全球范围内导致死亡和残疾的主要病因之一，肝脏移植为终末期肝病提供了治疗希望。然而，肝脏移植后的再生过程复杂，且存在诸多挑战。特别是对于活体肝脏捐献者，移植后的肝脏体积不足可能导致严重并发症，影响患者生存率。深入理解肝脏再生的调控机制，对于改善移植后的肝脏功能和患者预后至关重要。

2024年3月，《Clinical and Translational Medicine》杂志发表了一篇题为《JCAD deficiency delayed liver regenerative repair through the Hippo–YAP signalling pathway》的文章，为我们揭示了JCAD蛋白在肝脏再生中的重要作用，为肝脏疾病的治疗提供了新的视角和潜在靶点。该研究不仅增进了我们对肝脏再生机制的认识，也为肝脏移植后促进肝脏再生和改善患者预后提供了新的思路。

研究方法

本研究旨在阐明JCAD在肝脏再生中的作用及其通过Hippo-YAP信号通路调控肝脏再生的分子机制。研究中使用了JCAD基因敲除（JCAD-KO）小鼠模型和肝脏特异性JCAD敲除（Jcad△Hep）小鼠模型，以及相应的对照组小鼠。通过70%部分肝切除（PH）手术，模拟肝脏移植后的情况，并通过RNA测序、原代肝细胞培养、细胞周期分析等方法，评估JCAD对肝脏再生的影响。

研究结果

JCAD缺失导致肝脏再生能力下降

本研究中，JCAD基因敲除（JCAD-KO）小鼠模型在70%部分肝切除（PH）后显示出明显的肝脏再生能力下降。具体而言，与野生型（WT）小鼠相比，JCAD-KO小鼠的肝脏重量与体重的比值在术后显示出显著降低，这表明JCAD-KO小鼠肝脏的再生速度减缓。此外，JCAD-KO小鼠的血清ALT和AST水平在术后短暂升高，反映出更显著的肝脏损伤。这些结果表明，JCAD对于肝脏再生具有重要的促进作用。

图1 在PH后，小鼠中与JCAD相关的连接蛋白表达增加

细胞周期进程受阻的分子机制

进一步的细胞周期分析揭示了JCAD缺失导致肝脏再生能力下降的分子机制。JCAD-KO小鼠的肝细胞在G1期的滞留时间延长，无法顺利通过细胞周期的G1/S检查点，这通过FUCCI活细胞成像系统得到了证实。RNA测序分析也显示，JCAD-KO小鼠肝脏中与细胞周期相关的基因表达水平显著下降，如Ki67、Ccne2、Cdk2等，这些基因在细胞周期从G1到S期以及有丝分裂过程中起着关键作用。

图2 与JCAD缺乏相关的连接蛋白导致有丝分裂阻塞

JCAD与Hippo-YAP信号通路的相互作用

研究结果进一步揭示了JCAD与Hippo-YAP信号通路的相互作用。JCAD与WWC1蛋白相互作用，竞争性地抑制LATS2，从而减少YAP的磷酸化，激活YAP并增强细胞周期相关基因的表达。在JCAD-KO小鼠中，YAP的核定位和其靶基因的表达显著降低，这与肝脏再生能力的下降密切相关。

JCAD对肝细胞增殖反应的调节

体外实验中，JCAD-KO小鼠的原代肝细胞对表皮生长因子（EGF）刺激的增殖反应减弱。JCAD的补充可以通过Hippo-YAP信号通路恢复受损的DNA合成，这一点通过使用YAP抑制剂verteporfin处理后得以证实，其抑制了JCAD补充引起的增殖效应。

总结

本研究揭示了JCAD在肝脏再生中的重要作用，并明确了其通过Hippo-YAP信号通路调控肝脏再生的具体分子机制。这一发现不仅丰富了我们对肝脏再生分子机制的认识，而且为改善肝脏移植后患者的肝脏再生提供了潜在的治疗靶点。通过调节JCAD的表达或活性，可能有助于促进肝脏移植后的肝脏再生，提高移植成功率和患者生活质量。

参考文献

Zhang L, Yang YY, Xie L, et al. JCAD deficiency delayed liver regenerative repair through the Hippo-YAP signalling pathway[J]. Clin Transl Med. 2024 Mar;14(3):e1630. doi: 10.1002/ctm2.1630.

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排版：半夏