“隐性”遗传学功臣——她启发了摩尔根的果蝇实验｜粉丝福利

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摩尔根教授

从还是个小男孩时起，摩尔根就喜欢在美丽的肯塔基州乡村漫游，收集各种生物，还在山坡上的铁路路堑中寻找化石。10岁左右时，他将收集的鸟类、蝴蝶、蛋和其他珍宝放满了阁楼里的两个房间。大学毕业后，凭着对动物和相关研究的浓厚兴趣，摩尔根考取了约翰·霍普金斯大学的动物学研究生。

▲ 摩尔根，图源：网络

当摩尔根于1886年开始他的研究时，那些生物学最深处的谜团——遗传、发育和进化——似乎都已经展露在人们面前。达尔文和华莱士的演化论已经在数十年前，即1858—1859年发表，生命会随着时间的推移而发生演化的事实已被人们广泛接受，但是具体的演化机制仍然存在很多争议，特别是没有任何理论能够解释突变是如何在代与代之间传递的。孟德尔关于豌豆植株遗传的实验成果早在20年前（1866年）就已发表，却完全没有引起人们的注意。人们对发育的奥秘，即一个受精卵是如何发育成个体的，还一无所知。

▲ 孟德尔，图源：网络

和那个时代的许多生物学家一样，摩尔根对这三个过程都很感兴趣，因为这三个过程是以某种方式联系在一起的。随着发育过程，动物形态会随着时间而变化，而这样的变化又是可以遗传的。摩尔根必须选择一个具体领域开始自己的研究了，他最终选择了“发育”领域。研究生毕业后，摩尔根成了布林莫尔学院的教授，在那里，他多年一直致力于各种海洋动物及其胚胎的研究工作。他热爱设计实验，但从不使用那些花哨的设备。例如，为了测试重力对海胆发育的影响，摩尔根把海胆的卵放入试管中，并将试管固定 到一个由水力驱动的自行车车轮上，让它们旋转起来。

一个长久以来困扰着人们的问题重新点燃了摩尔根对遗传的兴趣：是什么决定了受精卵的性别？当时大多数生物学家认为，是诸如营养或温度之类的外部因素影响了性别发育。1903年，摩尔根写道：“试图发现任何一个对所有类型的受精卵都有决定性影响的因素可能是徒劳的。”但就在摩尔根写下这些话后不久，一项由他在布林莫尔学院的学生进行的研究，为解开性别之谜提供了至关重要的线索。

从很多方面而言，内蒂·玛丽亚·史蒂文斯（Nettie Maria Stevens）都是一位不寻常的科学家。首先，她是一位女性，这在19世纪90年代的科学界是非常罕见的，因为当时女性在科学领域的机会非常有限。事实上，布林莫尔学院是第一所授予女性博士学位的大学。其次，她39岁才开始攻读博士学位，年龄比大多数学生要大得多，在那之前，她是一名出色的教师。再次，她非常有才华，1903年获得博士学位时，史蒂文斯已经发表了9篇论文，还获得了不少奖项，这使她得到了在意大利和德国的顶尖机构进行研究的机会。为了让史蒂文斯能够继续自己的研究，摩尔根非常热情地为她的特别奖学金申请撰写了推荐，他这样写道：“在过去的12年里，我教过的研究生中没有一个人像史蒂文斯小姐那样有能力和独立……史蒂文斯小姐不仅受过良好的教育，而且极具天赋。我相信这样的人才对我们而言十分稀缺。”

▲ 内蒂·玛丽亚·史蒂文斯，图源：网络

史蒂文斯想要研究各种昆虫的染色体数量和染色体行为，以及染色体与性别之间可能存在的关系。20世纪初，人们已经知道细胞中含有被称为染色体的可见结构，但对其生物学功能尚不清楚。 通过显微镜对动植物细胞进行观察，人们得知不同物种的染色体数量不同。而在观察某些细胞特别大的生物时，人们发现每条染色体的大小是不同的。此外，研究显示，在细胞分裂前染色体会进行复制，并且每个子细胞都会保留一份染色体。染色体的个体差异和染色体行为使人们得出了染色体在某种程度上负责遗传的假设。

然而，当时人们还没有将性状与特定的染色体联系起来。史蒂文斯选择了五种昆虫，并仔细检查了其成虫、卵子和精子的染色体。

在对黄粉虫进行研究后，史蒂文斯发现成年雌性黄粉虫有20条比较大的染色体，而雄性黄粉虫有19条较大的染色体和1条较小的染色体，在未受精的卵子中则有10条较大的染色体。史蒂文斯还发现黄粉虫有两种类的精子：一种有10条较大的染色体；另一种有9条较大的染色体和1条较小的染色体。

▲ 黄粉虫发育中的精子里的染色体，左图中有9条较大的染色体和一条较小的染色体，右图中有10条较大的染色体

史蒂文斯认为，黄粉虫应该是一个由染色体差异决定性别的典型案例：携带较小染色体的精子决定了雄性，而携带10条较大染色体的精子决定了雌性。卵子为每种性别都贡献了10条染色体。

至少在这类甲虫中，史蒂文斯已经对性别和染色体之间的关系有了基础的认识，但是她还没有搞清楚染色体的差异是如何影响性别的。史蒂文斯推测，性别可能与染色体的数量或质量有关。然而，她无法对“是什么决定了性别”这个问题给出概括性的回答，因为她研究的其他物种都没有类似的异染色体，她还需要更多物种的更多数据。

在接下来的几年里，史蒂文斯将她的研究范围扩大到50种甲虫，并在12种甲虫中发现了异染色体。其他科学家也在一些昆虫中发现了类似的异染色体。但对史蒂文斯、摩尔根以及其他生物学家来说，有些雄性昆虫有异染色体，有些则没有，这种不一致性让他们感到困惑。要弄清楚决定性别的机制和所有性状的遗传机制，还要等待对一种小昆虫进行的研究。

白眼果蝇

1900年，三名植物学家分别重新“发现”了孟德尔的著作，并使其在科学界广为人知。这位奥古斯丁修道院的修士对普通的豌豆植株进行了多年的育种实验，颠覆了人们之前的观念。在那之前，人们普遍认为：两种不同性状（例如，高和矮）的植株之间的杂交会产生具有中间性状（不高也不矮）的后代。但孟德尔通过研究发现，某些遗传性状并没有融合，而是具有“显性”或“隐性”。例如，将高大和矮小植株或是种皮光滑和种皮缩皱的植株进行杂交，在第一代杂交中培育出的子代全都是高大植株或是种皮光滑的植株。

此外，孟德尔还发现，让这些子代再次杂交，会以3∶1的比例培育出高大和矮小植株或是种皮光滑和种皮缩皱的植株，原始的母本或父本性状会重新出现，而不是融合在一起。性状是离散着遗传的，而不是融合的，这使得孟德尔提出性状是以“颗粒”的形式遗传的，即后代从父母双方各遗传一个“颗粒”，但孟德尔无法详细说明这些“颗粒”是什么。

孟德尔还发现，当具有两对相对性状“颗粒”的杂种进行自交时，这些性状是分别独立遗传的，植株高大且种皮光滑、植株高大且种皮缩皱、植株矮小且种皮光滑和植株矮小且种皮缩皱的子代的比例是9∶3∶3∶1。从观察中，孟德尔总结出了两条遗传“定律”：

（1）分离定律，控制同一性状的“颗粒”成对存在，会在配子形成过程中分离，后代从父母双方各获得一个“颗粒”；

（2）自由组合定律，即对于两对或两对以上的性状而言，控制每一种性状的“颗粒”会各自独立地分离，进入不同的配子，因此各种性状会以组合的方式遗传给后代。

孟德尔没有使用“遗传学”和“基因”这两个词，这两个词是1909年才被创造出来的，与摩尔根同时代的科学家用它们来描述决定性状的“因素”。但是这些“颗粒”和“因素”是什么呢？

▲ 图源：网络

很明显，染色体就是孟德尔所说的“颗粒”，但数量庞大的不同性状和数量有限的染色体在数目上无法对应，染色体和性别之间的关联虽然有趣却扑朔迷离。以蛾和鸟类为例，它们不是雄性，而是雌性有异染色体。这实在令人困惑，摩尔根无法确认染色体是如何决定性别的，有时他甚至怀疑孟德尔是否是正确的。

摩尔根决定寻找遗传的功能性机制。1904年，摩尔根来到哥伦 比亚大学，对包括老鼠和昆虫在内的多种动物进行了各种各样的研究，希望能找到遗传突变。

摩尔根试图通过向蛹中形成生殖细胞的部位注射酸、碱、糖、盐这些物质来诱导昆虫发生突变，但没有任何作用。他又尝试了更多种类的昆虫，例如黑腹果蝇（Drosophila melanogaster），甚至将其幼虫暴露在镭的放射性中。但两年多来，摩尔根的研究一直毫无进展，果蝇在实验瓶中也没有发生任何突变。“我浪费了两年的时间，”摩尔根告诉一位参观实验室的访客，“我一直在养那些苍蝇，但一无所获。”

▲ 黑腹果蝇，图源：网络

终于，在1910年年初，摩尔根发现了一只白色眼睛的雄性果蝇（正常情况下，雌雄果蝇眼睛都是红色的）。摩尔根小心翼翼地让这只白眼的雄性果蝇与一只红眼雌性果蝇交配，并耐心地等待它们的后代出生。10天后，摩尔根发现出生的所有果蝇的眼睛都是红色的。

摩尔根将这一代红眼果蝇命名为F1，让它们交配，并将它们的后代命名为F2。F2中白眼和红眼的果蝇的比例是1∶3。这与孟德尔的豌豆实验中隐性性状的表现方式一致，不过所有的白眼果蝇都是雄性的。摩尔根欣喜若狂，因为这种白眼性状似乎是和性别一起遗传的。

摩尔根试图将研究结果套用在关于黑腹果蝇的染色体的研究中。内蒂·史蒂文斯发现黑腹果蝇有四条染色体，雄性黑腹果蝇携带一个较短的异染色体：也许白眼的性状与异染色体有关？但是，当摩尔根让红眼雌性和白眼雄性的子代F1与白眼雄性杂交时，大约一半的雄性果蝇是白眼，还有一半的雌性也是白眼。摩尔根只能用白眼性状与Y染色体无关，而与X染色体有关来解释白眼雌性的出现。白眼雌性（XX）有两个白眼遗传因子，而白眼雄性（XY）只有一个白眼遗传因子，Y染色体没有携带影响眼睛颜色的遗传因子。

发现遗传因子和染色体之间的密切联系令人兴奋，但这还不足以让摩尔根得出一般性结论。摩尔根没有由此断定白眼遗传因子是X染色体的一部分。他还需要获得更多的实验数据和更多的遗传突变来证明这件事。

摩尔根不需要再寻找别的突变生物了。在第一只白眼果蝇出现后，其他变异性状也开始不断出现。摩尔根随后又发现了与性别有关的黄色体色突变体和残翅突变体。每个月都会有一两个新的突变体加入到不断壮大的果蝇王国中。摩尔根忙着研究这些果蝇，并在著名的《科学》期刊的一篇论文中坦言：“这些突变出现得如此迅速，我的时间几乎完全花费在了培育新出现的纯品系上，这些纯品系可以在未来的遗传学研究中发挥巨大的作用。”

很快就会有人来帮助他了。

蝇房实验室

1909年，摩尔根已经在哥伦比亚大学工作了24年，这年秋天，他第一次代替同事在动物学导论课上做开课演讲。这场演讲将改变几个人的生活和遗传学的历史。这不是因为摩尔根有多么出众的教学能力：他充其量只是一个普通的讲师，而是因为有两个本科生，阿尔弗雷德·斯特蒂文特（Alfred Sturtevant）和卡尔文·布里吉斯（Calvin Bridges）刚好选修了这门课。两人后来找到了摩尔根，并成为他的亲密合作伙伴。

▲ 左图：阿尔弗雷德·斯特蒂文特，右图：卡尔文·布里吉斯，图源：网络

斯特蒂文特在阿拉巴马州的一个农场长大，业余爱好是研究他父亲饲养的赛马的血统。大三时，斯特蒂文特向摩尔根提交了一篇关于马的毛色遗传的论文。摩尔根对此印象深刻，他帮助斯特蒂文特发表了论文，并为他在果蝇实验室提供了一个研究职位。布里吉斯比斯特蒂文特小一届，摩尔根让他在实验室里清洗实验瓶。后来，布里吉斯透过牛奶瓶厚厚的玻璃发现了一只眼睛颜色不同的果蝇，这是一种被称作朱砂眼的新的突变体。随即，布里吉斯迅速在斯特蒂文特和摩尔根旁边支起一张办公桌，三个人一起开始了研究工作。

小小的实验室里塞了八张桌子，中间是一张大餐桌，用来为果蝇准备食物。实验员用手持放大镜（显微镜那时还不是实验室标配）在办公桌前检查果蝇，记录它们的数量和外观。那些准备用来配对的果蝇会被放在半品脱的牛奶瓶里，这些牛奶瓶是摩尔根从大学自助餐厅“借来的”。摩尔根一开始用捣碎的发酵香蕉作为果蝇的食物，结果产生了让整栋楼的人都难以忍受的恶臭，后来只好改用含有香蕉泥的琼脂。他还会在每个瓶子里放一张纸，一方面用来吸收多余的水分，同时还可以给果蝇提供一个干燥的可以停歇的干燥区域。一向节俭的摩尔根经常将用过的信封塞进瓶子，偶尔也会将收到但未拆封的信件塞进去。

斯特蒂文特和布里吉斯加入实验室时分别是19岁和21岁，当时摩尔根44岁，虽然年龄差异不小，但摩尔根还是和他年轻的团队建立了亲密的伙伴关系。在欧洲教育体系中，教授们通常都是权威，很少受到质疑。与之相反，摩尔根则鼓励学生公开讨论和自由交流意见。无论是谁提出了新想法或批评，大家都可以加入讨论。摩尔根还鼓励在实验室之外的地方进行讨论。每周五晚上他们都在摩尔根家里聚会，一边喝啤酒、吃饼干，一边讨论科学论文。摩尔根非常节俭，但有时又很大方，他默默地帮助了许多经济困难的学生。出于对他的喜爱和尊重，学生们称他为“头儿”。

他们讨论的主要议题之一是已发现的不同性别相关因子之间的物质关系。如果这些因子位于X染色体上，则它们应与X染色体一起分离。但是在同时携带白色和残翅因子的果蝇杂交后代中，两个特征并没有出现分离。

摩尔根对此给出了解释。他读了F.A.詹森斯（F.A. Janssens）研究两栖动物生殖细胞形成的论文。在显微镜下，詹森斯看到在减数分裂过程中，成对的染色体会交织在一起。他提出，染色体实际上会断裂，并有部分的交换。摩尔根意识到，在这种后来被称作“交叉互换”的过程中，分离的遗传因子会在两个X染色体之间交换。

摩尔根阐述他的推理时，斯特蒂文特正坐在他的办公室里。这位大四学生突然意识到，如果基因连锁 [1]的强度随着遗传因子之间距离的变化而变化，那么就可能可以根据特征共同分离的频率来确定染色体上遗传因子的顺序和距离。斯特蒂文特立刻回到家中，忽略其他作业，花了一整夜的时间来计算性染色体连锁因子之间的交换频率。根据它们不共分离 [2]的频率，黄色身体因子似乎非常接近白眼因子，但与朱砂眼和残翅因子相距较远。就在这个晚上，斯特蒂文特构建了第一张遗传图谱。

现在，摩尔根有充足的证据证明遗传因子存在于染色体的不同位置上。他在《科学》上发表了论文，对孟德尔定律进行了重要的补充。孟德尔在他的第二定律中强调了遗传因子的独立分离，摩尔根则试图解释他在果蝇中观察到的一些性染色体因子的共分离或“耦合”。摩尔根写道：“我们发现性染色体与某些因子存在耦合，而与其他因子却很少或根本没有耦合；差异来自代表这些因子的染色体物质之间的线性距离。”他解释说：“结果是简单的机械结果，即因子在染色体中的位置，同源染色体的结合方法以及因子在染色体中的相对位置。”

在摩尔根的设想中，染色体上的遗传因子（后来被称为“基因”）有些像项链上的珠子，这样当两条染色体/项链配对时，它们可以断开并交换一组基因/珠子。

斯特蒂文特、布里吉斯和摩尔根很快发现，一些基因不与X染色体基因耦合，但会与其他基因群耦合。例如，黑腹、卷翅、残翅与其他五个因子相互耦合，但与另外四个基因不耦合。研究小组有证据表明果蝇中存在3组“连锁群”：一组在X染色体上，另外两组不在X染色体上。他们得出结论，这三个连锁群位于不同的染色体上。

染色体遗传学说

几篇关于果蝇的论文和他们的“蝇房”还不足以让全世界相信摩尔根的团队已经解开了染色体和遗传的奥秘。秉承蝇房实验室的合作精神，摩尔根邀请他年轻的同伴，斯特蒂文特、布里吉斯和另一个学生赫尔曼·穆勒共同撰写了《孟德尔式遗传的机制》（The Mechanism of Mendelian Heredity，1915年），该书回顾了他们所有实验证据和整个遗传理论。

▲ 《孟德尔式遗传的机制》

这本书是生物学的一个分水岭。几年前，包括摩尔根在内的所有人都还觉得遗传机制神秘莫测，现在却有了具体的物理解释和强有力的实验支持。一位评论家说：“染色体理论是人类成就中伟大的奇迹之一。”

遗憾的是，内蒂·史蒂文斯没有见证染色体理论生根发芽，她于1912年因乳腺癌去世。摩尔根在《科学》上为他曾经的学生写了长篇悼词：“史蒂文斯小姐为一项重大发现做了杰出贡献，她的名字将会被人们铭记……她的专注和奉献精神，加上敏锐的观察力，她的深思熟虑和耐心，加上优秀的判断力，是她取得杰出成就的部分原因。”

在获得学士学位后，斯特蒂文特、布里吉斯和穆勒留在了蝇房实验室，在摩尔根的指导下继续研究并获得了博士学位。事实上，斯特蒂文特和布里吉斯两个人在哥伦比亚大学待了17年，继续与他们的“头儿”一起研究遗传学。摩尔根获得了1933年的诺贝尔生理学或医学奖。

术语表

[1]基因连锁：基因的连锁交换定律指是在进行减数分裂形成配子时，位于同一条染色体上的不同基因，常常连在一起进入配子；在减数分裂形成四分体时，位于同源染色体上的等位基因有时会随着非姐妹染色单体的交叉而发生交换，因而产生了基因的重组。

[2]不共分离共分离是指在有性繁殖的后代，假如基因附近有一紧密连锁的分子标记，在细胞减数分裂时分子标记与基因之间由于相距太近很少有机会发生交换，那么这种分子标记与连锁的基因有最大的可能同时出现在同一个个体中。

书名 ： 生命故事:生物学上的伟大发现

‍♂️ 作者： ［美］肖恩·B.卡罗尔

内容简介

《生命故事》记录了生命科学领域的伟大发现和里程碑式事件。作者以独特而生动的笔触，将读者带入生命科学的历史长河，展示了生物学在过去几个世纪中取得的重要成就，涵盖了遗传、进化、细胞结构、生态等多个重要主题，帮助读者更好地了解生命科学的起源、发展和未来。无论读者是否具备生物学知识，都能从中获得全新的启发。

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