阿来替尼获批用于ALK阳性NSCLC患者辅助治疗：“钻石变异”带来更多可能

2024年4月18日，美国食品药品监督管理局（FDA）批准阿来替尼用作ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者在肿瘤完全切除后的辅助治疗药物（图1）[1-2]，紧随其后，《非小细胞肺癌NCCN指南2024. v5版》于4月23日更新，将其纳入指南推荐（图2）[3]。同样地，在4月26召开的CSCO大会中，该用药推荐也被纳入《2024年非小细胞肺癌CSCO指南》的II类推荐[4]。这无疑是肺癌治疗领域的一个重大突破，将改变NSCLC患者术后辅助治疗格局。

图1. FDA批准阿来替尼用于ALK阳性NSCLC患者辅助治疗

图2. 非小细胞肺癌NCCN指南2024. v5版对阿来替尼的使用描述

本期，小编将对ALK融合阳性NSCLC患者的辅助治疗研究进行简要解读。

01

NSCLC靶向辅助治疗的“前世今生”

即便接受了根治性手术治疗，NSCLC患者仍存在较高的复发风险，因此指南推荐IB-III期的患者可考虑术后辅助治疗。目前辅助治疗方式主要有化疗、免疫治疗和靶向治疗。传统化疗带来的获益有限，而免疫治疗基于对晚期患者的研究经验，常将EGFR突变和ALK融合阳性患者排除在外[3-4]。因此对于EGFR突变和ALK融合阳性的患者，靶向辅助可能是破局的关键。

事实上10年前人们就已经开始探索靶向辅助治疗的可能性，在这个过程中，针对EGFR突变的靶向辅助研究陆续取得了较好的结果。奥希替尼在国内外均已获批用于EGFR突变NSCLC患者的辅助治疗[5]，埃克替尼[6]、吉非替尼[7]和厄洛替尼[8]也均获得CSCO指南的推荐。然而，ALK融合阳性患者靶向治疗的研究似乎无人问津，直到ALINA研究的出现——ALINA研究经历了三年多的患者入组，终于在2022年宣布入组完成，并在2023年ESMO大会上第一次报道了研究结果。该研究结果打破了仅EGFR-TKI可用于辅助治疗的僵局[9]，正式开启ALK融合阳性NSCLC靶向辅助治疗新时代（图3）。

图3. NSCLC靶向辅助治疗研究进展概况

02

ALINA研究打开靶向辅助治疗新格局

ALINA[2]是一项全球性、III期、开放标签、随机试验，由广东省人民医院吴一龙教授团队开展。该研究共纳入257例接受完全切除术的ALK阳性IB-IIIA期NSCLC患者，其中130例接受2年阿来替尼辅助治疗，127例接受4周期辅助化疗。旨在研究ALK阳性患者靶向辅助治疗的疗效与安全性。

研究结果显示，在ALK阳性的II-IIIA期患者中，阿来替尼组和化疗组的中位无病生存期（DFS）分别为未达到和44.4个月（P<0.001）（图4），2年DFS率分别为93.8%和63.0%，3年DFS率分别为88.3%和53.3%，多个数据显示阿来替尼组均优于化疗组。同样地，在整体意向治疗人群中（IB-IIIA期），阿来替尼组中位DFS也显著优于化疗组（未达到 vs. 41.3个月，P<0.001）（图4）。此外，与化疗组相比，阿来替尼组在中枢神经系统（CNS）方面的DFS也具有临床意义的获益（HR 0.22；95% CI, 0.08-0.58）。安全性方面，在服用阿来替尼的患者中，最常见（≥20%）的不良反应是肝毒性、便秘、肌痛、COVID-19、疲劳、皮疹和咳嗽。

基于阿来替尼在这项研究中的优异表现，FDA批准阿来替尼用作ALK阳性NSCLC患者在肿瘤完全切除后的辅助治疗药物。

图4. ALINA研究II-IIIA期患者或意向治疗人群的DFS

03

ALK融合在NSCLC全程管理中的重要意义

由于ALK融合阳性患者往往具有更高的恶性程度，大多患者被发现时已经是晚期。但随着医疗水平的发展和肺癌筛查观念的普及，越来越多的患者在早期就被发现，ALK融合阳性的患者亦是如此。

无论是晚期治疗还是辅助治疗阶段，ALK融合阳性患者均有靶向药物获批，其中ALK融合阳性的晚期患者使用阿来替尼的中位总生存期（OS）更是超过了5年，这预示着肺癌实现“慢病化”不再是天方夜谭，ALK融合也因此被称为“钻石变异”。此外，NAUTIKA1研究的展开也为ALK融合阳性患者靶向新辅助治疗提供了临床证据。这项II期伞式研究纳入了9例ALK阳性的NSCLC患者，经阿来替尼新辅助治疗后，患者主要病理缓解（MPR）率达66.7%（95%CI, 29.9%-92.5%），病理完全缓解（pCR） 率则达到33.3%，8人获得R0切除，其疗效和耐受都有较好的表现[10]。这些研究为各个阶段的ALK融合阳性患者提供了靶向治疗的依据，可以说靶向治疗贯穿了ALK融合阳性NSCLC患者的全程。目前已有的6种ALK靶向药物均已在晚期NSCLC中获批且纳入医保。相信未来除了阿来替尼，将有更多的ALK靶向药物能够应用于围手术期患者。

参考文献

[1] N Engl J Med. 2024;390(14):1265-1276.

[3] NCCN非小细胞肺癌指南2024. V5

[4] CSCO非小细胞肺癌指南（2024版）

[5] N Engl J Med. 2020 Oct 29;383(18):1711-1723.

[6] Lancet Respir Med. 2021 Sep;9(9):1021-1029.

[7] Lancet Oncol. 2018 Jan;19(1):139-148.

[8] J Lancet Respir Med. 2018 Nov;6(11):863-873.

[9] Ann Oncol. 2023;34(suppl 2):S1295-S1296. (2023 ESMO, LBA2)

[10] 2023 WCLC, P2.01-06.

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