ESMO | 结直肠癌KRAS困境：KRASG12C抑制剂的临床突破

【CMT&CHTV 文献精粹】

导语：本文为我们提供了KRASG12C抑制剂研究领域的全面回顾，为临床医生提供了治疗转移性结直肠癌（mCRC）的新见解，并为未来的研究方向指明了道路。

结直肠癌（CRC）是一种严重的全球公共卫生问题，其发病率和死亡率均居高不下。在CRC的致癌机制中，RAS基因突变扮演着关键角色，特别是在mCRC中，KRAS基因突变的发生率高达40%。这种突变通常预示着疾病的进展和不良的临床预后。长期以来，KRAS由于其高GTP亲和力和缺乏适合药物结合的深疏水口袋，一直被认为是一种“不可成药”的靶点。这一特性使得KRAS成为肿瘤治疗研究中的一大挑战和空白。

然而，科研的进展从不止步。KRASG12C特异性抑制剂的开发和发现，为这一挑战带来了希望。这类抑制剂的出现，首次为针对KRAS突变的CRC提供了切实可行的治疗选项。2023年2月，欧洲肿瘤学会（ESMO）的官方线上期刊《ESMO Open》发表了一篇开创性的文章，题为《Targeting KRASG12C in Colorectal Cancer: The Beginning of a New Era》（《靶向结直肠癌中的KRASG12C突变：新纪元的开启》），不仅全面阐述了KRASG12C靶向治疗领域的发展，并展望了这一新兴治疗策略的未来。

研究方法

本研究是一项系统性文献回顾，旨在梳理KRASG12C在mCRC治疗中的研究进展、临床试验结果以及未来治疗策略。研究通过手动检索PubMed数据库、国际会议摘要（如ASCO、ESMO等），以及同行评审期刊上发布的相关临床试验论文和摘要，搜集了截至2022年9月的英文文献。

内容概述

KRASG12C抑制剂的临床活性

在转移性结直肠癌（mCRC）的治疗中，KRASG12C抑制剂的问世标志着针对KRAS突变肿瘤治疗的新突破。本文提到了两项关键临床试验——CodeBreaK 100和KRYSTAL-1，为KRASG12C抑制剂的疗效提供了初步证据。在CodeBreaK 100的mCRC扩展队列中，Sotorasib作为单一疗法，实现了10%的部分缓解率（PR），71.8%的病情稳定（SD），中位无进展生存期（mPFS）为4个月，中位总生存期（mOS）为10.6个月。而在KRYSTAL-1试验中，Adagrasib单药治疗的客观缓解率（ORR）为19%，病情控制率（DCR）高达86%，mPFS为5.6个月，mOS达到了19.8个月。

联合治疗策略的潜力

尽管单一KRASG12C抑制剂展现了一定的疗效，但响应率仍低于预期，表明存在固有的耐药性。文章讨论了联合治疗策略的潜力，尤其是与EGFR抑制剂的联合使用。在KRYSTAL-1研究中，Adagrasib与Cetuximab的联合治疗，使ORR提升至46%，DCR达到100%，mPFS延长至6.9个月，mOS为13.4个月。这一发现提示了通过靶向上游EGFR来增强KRASG12C抑制效果的可能性，为未来治疗策略提供了新方向。

耐药机制的探索

本综述还深入探讨了KRASG12C抑制剂耐药机制的复杂性。通过分析疾病进展患者的组织/血液样本，发现了多种潜在的耐药机制，包括RAS-MAPK信号通路的再激活、MET扩增和多种基因融合等。这些发现对于理解KRASG12C抑制剂的耐药性具有重要意义，并为开发新的治疗策略提供了线索。

免疫治疗的“新角色”

除既往的研究成果之外，作者还强调了KRASG12C抑制剂在改变肿瘤微环境（TME）中的潜力，这可能为结合免疫治疗提供了机会。在小鼠模型中，Sotorasib治疗显著增加了肿瘤内的CD8+ T细胞、树突状细胞和巨噬细胞，这表明KRASG12C抑制剂可能通过促进免疫原性来增强免疫治疗的效果。

总结

KRASG12C抑制剂的出现为mCRC患者提供了新的治疗选择，尤其是对于标准化疗无效的患者。尽管缓解率低于预期，但KRASG12C抑制剂显示出了一定的临床活性，为KRAS突变的CRC患者带来了新的希望。然而，由于KRAS信号通路的高度冗余性，单一抑制剂可能难以克服内在耐药性。因此，作者强调了开发新的联合治疗策略的重要性，如结合EGFR抑制剂、SHP2抑制剂或免疫疗法，以提高治疗效果。此外，作者还提示了未来研究的方向，包括进一步探索KRASG12C抑制剂的耐药机制，以及开发新的抑制剂来克服这些挑战。

参考文献：

Ciardiello D, Maiorano BA, Martinelli E. Targeting KRASG12C in colorectal cancer: the beginning of a new era. ESMO Open[J]. 2023 Feb;8(1):100745.

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