Nature子刊 | 突破！结直肠癌HER2异质性研究揭示精准治疗新路径

导语：在精准医疗大背景下，结直肠癌分子靶向治疗已成为研究热点。近期，《Nature》子刊《British Journal of Cancer》最新发表的研究，深入剖析了结直肠癌中HER2的异质性，为HER2靶向治疗策略的优化提供了新的科学依据。该研究不仅拓宽了我们对结直肠癌分子特征的认识，而且对于早期诊断、治疗选择及预后评估具有重要的临床指导意义。

结直肠癌（CRC）的治疗策略正逐渐从传统的化疗向分子靶向治疗转变。近年来，HER2靶向治疗在乳腺癌、胃癌等HER2过表达的肿瘤中取得了显著的疗效，然而，在结直肠癌领域，HER2的状态评估和临床应用仍面临着巨大的挑战。既往研究已经揭示了HER2在结直肠癌中的表达和扩增情况，然而目前临床对于HER2低表达肿瘤的识别、肿瘤内部的HER2异质性以及转移病灶中HER2状态的变化等方面的理解仍然十分有限。而上述问题的解决，对于精准医疗和个体化治疗来说，意义重大。

2023年10月，《Nature》子刊《British Journal of Cancer》发表了一篇题为《A comprehensive appraisal of HER2 heterogeneity in HER2-amplified and HER2-low colorectal cancer》的研究，深入分析了HER2在结直肠癌中的异质性，为HER2靶向治疗在结直肠癌中的应用提供了更为精确的分子标志。研究不仅有望提高HER2靶向治疗的疗效，降低抗药性，而且还可能为结直肠癌的早期诊断和预后评估提供新的策略。

研究方法

本研究是一项回顾性队列研究，旨在阐明HER2在结直肠癌中的异质性，并评估HER2状态在原发肿瘤与转移病灶中的一致性。研究共纳入了1009例结直肠癌患者，通过免疫组化（IHC）和荧光原位杂交（FISH）技术评估HER2的表达和扩增情况，并将肿瘤分为HER2扩增、HER2低表达和HER2阴性三组。

研究结果

临床病理特征与HER2状态的关联

在所有受试者中，通过免疫组化（IHC）和荧光原位杂交（FISH）技术鉴定出HER2扩增肿瘤25例（2.5%）、HER2低表达肿瘤46例（4.6%）。这一分布情况与既往研究相一致，为HER2靶向治疗在结直肠癌中的应用提供了潜在的患者群体。

结果显示，HER2扩增肿瘤均未表现出黏液成分，而HER2低表达肿瘤更倾向于发生在右结肠（P=0.024）。此外，HER2扩增肿瘤未检测到KRAS、NRAS或BRAF基因的激活突变，而近半数HER2低表达肿瘤携带这些突变（50%）。这表明HER2扩增肿瘤可能具有独特的分子生物学特征，与HER2低表达肿瘤在分子层面上存在明显差异。

HER2表达的肿瘤内异质性

研究中观察到HER2表达在肿瘤内的异质性，其中HER2扩增肿瘤中48%呈现均匀表达，40%呈现马赛克样表达，而12%呈现聚集性异质性。在HER2低表达肿瘤中，这些比例分别为17%、80%和2%。这一发现提示，尽管HER2表达在肿瘤内存在一定的异质性，但聚集性异质性的发生率较低，这可能对活检样本的评估准确性提供了一定的保证。

转移病灶中HER2状态的一致性

在评估的156个转移病灶中，包括147个同步和9个异时转移病灶，发现HER2扩增肿瘤的转移病灶中93%保持了HER2的高表达状态，而HER2低表达肿瘤的转移病灶中81%保持了低水平的HER2表达。这表明原发肿瘤的HER2状态在转移过程中得到了较好地维持，为基于原发肿瘤的HER2状态评估提供了依据。

HER2表达水平与mRNA的相关性

通过比较HER2 IHC评分与HER2 mRNA表达水平，研究发现HER2 IHC评分为3+的肿瘤表现出显著更高的HER2表达水平。然而，HER2 IHC评分为0和1+的肿瘤之间存在表达水平的重叠，这可能给HER2低表达肿瘤的界定带来了挑战。

HER2状态的预后意义

在对702例接受完全切除的II期和III期结直肠癌患者的研究中，HER2状态对无复发生存期（RFS）的影响不显著。但HER2扩增肿瘤患者倾向于有更好的RFS，尽管这一差异未达到统计学意义（P=0.10和P=0.078）。多变量分析显示，HER2扩增、女性、右侧肿瘤位置和较低分期与较长的RFS相关。

总结

本研究通过大规模队列研究，明确了HER2扩增和HER2低表达肿瘤的分布情况，为HER2靶向治疗的潜在适用人群提供了科学依据。研究结果揭示了HER2状态与肿瘤的临床病理特征及分子背景的相关性，有助于更好地理解HER2在结直肠癌中的作用机制，对于推动结直肠癌HER2靶向治疗的精准应用具有重要价值，特别是在HER2低表达肿瘤的识别和治疗策略的制定方面。

此外，对肿瘤内HER2表达异质性的分析，以及转移病灶中HER2状态的一致性研究，为临床实践中基于活检样本的HER2状态评估提供了重要信息。尽管HER2状态与预后的相关性分析未能达到统计学意义，但为未来的研究方向提供了线索。随着更多类似研究的开展和深入，有望为结直肠癌患者带来更多个体化治疗的选择，改善疗效、预后和生活质量。

参考文献：

Hashimoto T, Takayanagi D, Yonemaru J, et al. A comprehensive appraisal of HER2 heterogeneity in HER2-amplified and HER2-low colorectal cancer[J]. Br J Cancer. 2023 Oct;129(7):1176-1183.

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