北京
药物渗透是口服药物通过消化道吸收、通过血液-器官屏障、通透并进入含治疗靶标的细胞以及肝脏和肾脏清除的必要过程，而药物的渗透性是指药物分子通过生物膜屏障的速度，是影响口服药物生物利用度的一个关键性因素。开展药物渗透性研究，能够全面深入地了解药物的属性。因此，在新药研发的药物分子筛选及优化阶段，准确及高效地评估药物渗透性至关重要。
平行人工膜渗透技术（Parallel Artificial Membrane Permeability Assay，PAMPA）是一种通用型高通量药物渗透性筛选工具。该模型包含供体室和受体室，二室之间由模拟细胞膜脂质双分子层的人工膜分隔。人工膜的建立是将卵磷脂有机溶液涂布在聚偏二氟乙烯膜（PVDF）上，卵磷脂在膜孔隙中形成稳定的薄膜，能较好地模拟脂质双分子层。将待测药物加在供体室，在一定温度条件下，若干小时后运用LCMS/MS测定受体室与供体室的药物浓度，通过计算得到渗透速率和渗透量（如图1所示，J. Ponmozhi et al，2021）。PAMPA模型能够快速检测药物渗透速率，重现性好。该方法虽只能检测药物的被动扩散机制，但为药物的渗透性测定提供了一个有效的体外模拟，且不会被转运体干扰。在药物研发早期可高通量、低成本地获得化合物的渗透属性数据，药物研发中，协同使用PAMPA与CACO-2模型可获得较为明确的渗透机制信息。
图1：PAMPA模型示意图
随着PAMPA技术应用的不断扩展，不同种类的人工膜模型应运而生，较为常见的几种分别为：PAMPA-Egg、PAMPA-DOPC、PAMPA-HDM、PAMPA-BM、PAMPA-BBB、PAMPA-DS。其中，PAMPA-BBB是将PAMPA体系中的卵磷脂换成猪的脑脂质提取物，使其更加贴近脑的细胞膜组分，以此来模拟血脑屏障（Blood-brain barrier，BBB）。通过结构设计和改造，提高化合物跨越血脑屏障的能力是提升中枢神经系统疾病（CNS）药物开发成功率的关键因素之一。目前尽管有多种方法可以评价小分子的 BBB 通透性，但PAMPA-BBB因其稳健和高通量的性质而成为CNS药物发现中最常见的测定方法之一。
成都先导成药性平台提供PAMPA评价服务，已在多个项目的研发早期高通量且快速评估化合物的被动跨膜转运。通过PAMPA实验计算化合物的渗透率，用Permeability（Pe）来表征。当-Log Pe < 6，化合物被认为是高渗透性；而当-Log Pe > 6，化合物被认为是低渗透性（如图2所示）。
图2：使用PAMPA模型评价化合物的渗透性
同时，成都先导成药性平台已建成PAMPA-BBB评价体系，用于预测化合物对血脑屏障的渗透性。当-Log Pe < 5.4，化合物被认为透过血脑屏障的能力较强（CNS+）；当-Log Pe > 5.7，化合物被认为透过血脑屏障的能力较弱（CNS-）；当-Log Pe 在5.4-5.7之间，化合物被认为透过血脑屏障的能力适中（CNS±）（如图3所示）。
图3：使用PAMPA-BBB模型预测化合物的血脑屏障渗透性
成都先导已经建立了从靶点验证到临床开发的一体化成药性评价平台体系，可以提供包括体外生物学、体内外ADME、DMPK、体内药理药效、non-GLP毒理、CMC开发等技术服务，并且已广泛应用于客户和内部管线新药项目研发过程中，可利用团队的新药研发经验更好地服务于客户的成药性评价需求，在过去的两年中已广泛地开展并成功交付了国内外多个客户服务项目。欲了解更多信息，欢迎咨询成都先导。
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