仰大勇教授团队AFM：含有多聚适配体的响应性DNA水凝胶作为双靶点抑制剂用于肿瘤局部免疫治疗

近期，复旦大学/天津大学仰大勇教授与天津大学姚池教授合作在DNA功能水凝胶用于肿瘤治疗方面取得新进展，发展了由双重多聚核酸适配体作为免疫检查点抑制剂构建的响应性DNA水凝胶，实现了肿瘤局部免疫治疗。相关研究成果发表于材料领域权威期刊Advanced Functional Materials（先进功能材料）。博士生张睿为第一作者。该研究得到国家自然科学基金等资助支持。

免疫检查点阻断（immune checkpoint blockade，ICB）是一种通过抑制免疫细胞表面的特定抗原，即免疫检查点，来提升T细胞对肿瘤细胞的杀伤能力的肿瘤免疫治疗策略，其治疗效果高度依赖于免疫检查点抑制剂的高效负载和可控释放，以及T细胞的有效激活。研究表明，在一定程度上阻断细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4（CTLA-4）/B7通路和程序性死亡受体-1（PD-1）/程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）通路可抑制肿瘤的进展。然而，单一种类的检查点抑制剂只能特异性识别一个靶点，限制了对肿瘤的抑制效果。将两种特异性的检查点抑制剂联合使用，可同时识别两个靶点，从而介导多重抗肿瘤通路中分子-细胞的协同作用，提升肿瘤治疗效果。核酸适配体与靶点的特异性和亲和力高，可作为潜在的免疫检查点抑制剂。然而，核酸适配体在生理环境下易被核酸酶降解，且检查点抑制剂的释放难以控制。因此，发展一种对检查点抑制剂兼具高效负载和可控释放功能的载体至关重要。DNA水凝胶作为一种生物相容性良好的功能材料，既可作为药物本体，又可作为药物递送载体。因此，将核酸适配体作为检查点抑制剂整合到DNA水凝胶中，可同时提高核酸适配体的抗降解性和递送效率。

在这项研究中，团队针对CTLA-4/B7以及PD-1/PD-L1通路设计了响应性双靶点DNA水凝胶。该DNA水凝胶由通过滚环扩增（RCA）生成的两条超长DNA链部分互补与缠结形成，包含多价CTLA-4和多价PD-1适配体，并负载有包封限制性核酸内切酶的炎症响应性纳米颗粒（EcoR I@TGMS）。在肿瘤炎症微环境中，纳米颗粒的外壳三甘油单硬脂酸酯（TGMS）响应环境中的基质金属蛋白酶裂解，释放出限制性核酸内切酶EcoR I。随后，EcoR I特异性识别并切割双链互补位置，释放出CTLA-4和PD-1适配体作为免疫检查点抑制剂，阻断免疫检查点，促进抗原呈递细胞对T细胞的激活，同时恢复T细胞对肿瘤细胞的识别和杀伤。在小鼠黑色素瘤原位模型中，双靶点DNA水凝胶成功激活了肿瘤组织的免疫反应，表现出显著的肿瘤抑制效果（~65%）。这种响应性DNA水凝胶为双靶点药物的开发提供了一种新策略，有望成为一种通用的免疫治疗药物构建平台。

图1. 响应性DNA水凝胶作为双靶点抑制剂用于肿瘤局部免疫治疗。

仰大勇教授课题组以生物大分子DNA为研究主线，聚焦DNA生物功能材料化学组装，探究生命系统运行机制，探索重大疾病的诊断治疗新途径。

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原文链接：
https://doi.org/10.1002/adfm.202401563

来源：高分子科学前沿

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