Nat. Catal.：铁催化烯烃的双烷基化反应

sp3碳-碳键是许多具有生物活性的天然产物及其衍生物的核心。分子中饱和(sp3)碳的数量与溶解度相关，因此饱和度的增加会提升药物的功效和选择性。因此，开发快速构建富含C(sp3)骨架的方法是有机合成领域的长期目标。虽然过渡金属催化的交叉偶联反应已成为制药工业中最广泛使用的构建碳-碳键的工具之一，但该领域的发展主要是涉及sp2碳的反应（Fig. 1a）。与sp2杂化底物相比，活性较低的sp3杂化底物在交叉偶联过程中更耐受氧化加成，也更容易发生副反应，如烷基金属物种的Cβ-H消除，这进一步使反应体系复杂化。这一弊端限制了合成化学家和药物化学家的化学空间，从而影响了类药化合物的化学多样性和结构多样性。

三组分连续交叉偶联可以通过简单易得烯烃的双烷基化反应来构建相邻的C(sp3)-C(sp3)键。然而，目前仅有少数几种区域选择性双烷基化方法能够得到具有叔碳中心的加合物，且底物范围有限。但是到目前为止还没有一种方法涉及铁催化的转化（Fig. 1b）。最近，美国耶鲁大学（Yale University）Patrick L. Holland，新加坡科技研究局（Agency for Science, Technology and Research）Xinglong Zhang和新加坡国立大学（National University of Singapore）Ming Joo Koh课题组利用简单的三联吡啶铁催化剂，实现了烯烃与sp3杂化的有机卤化物和有机锌试剂的区域选择性官能团化。一系列不同大小的脂肪基团被成功地引入到烯烃碳上，合成了一系列具有碳或杂原子取代的立体中心密集产物。利用该方法可以通过串联环化得到具有重要价值但难以合成的富含C(sp3)的分子，其中包括具有多个连续立体中心的非环状化合物。机理研究表明反应经历了铁介导的自由基碳金属化途径以及随后的外球碳-碳键形成过程（Fig. 1c）。相关成果发表在Nat. Catal.,2024, DOI: 10.1038/s41929-024-01113-8上。

（图片来源：Nat. Catal.）

首先，作者以α-甲基苯乙烯衍生物1，烯丙基溴2和二乙基锌3作为模板底物对反应进行探索（Fig. 2）。通过一系列条件筛选，作者发现当使用10 mol% FeBr2，15 mol%L1，在THF中60°C反应12 h, 可以以75%的核磁产率，71%的分离产率得到单一的区域异构体产物4，并伴有少量的烯烃产物5（10%）。

（图片来源：Nat. Catal.）

随后，作者对此转化的机理进行了探索（Fig. 3）。自由基钟实验表明，烯烃的插入步骤可能涉及铁催化的铁-烷基络合物的转移途径，这与金属氢化物的氢原子转移途径相类似（Fig. 3a）。此外，由于控制实验并没有监测到催化中间体，作者通过DFT计算对假设的催化循环的能量进行计算，且计算结果与上述机理实验结果相一致（Fig. 3b）。

（图片来源：Nat. Catal.）

接下来，作者对此转化中烯烃的底物范围进行了考察（Fig. 4）。一系列(杂)芳基官能团化的烯烃均可作为有效底物，以完全的位点选择性得到相应的含有季（17-29）或叔（16,30）碳中心的加合物。其中包括含有硅醚（25）、路易斯碱邻苯二甲酰亚胺（26）和杂芳烃（22-24）的分子，以及外环烯烃衍生的分子（27-29）。1,3-二烯烃区域选择性地在C=C的少取代一端进行（30）。然而，反应性较差的脂肪族烯烃的双烷基化反应效率较低（31）。除了碳官能团化的烯烃底物外，与杂原子相连的烯烃，如硼（32,33）、硅（34）、硫（35）、氧（36）、磷（37）和氮（38,39），也可以参与相应的连续烷基化过程，为具有合成价值或具有生物活性的杂原子取代立体中心的构建提供了一种独特的方法。值得注意的是，三氟甲基和偕二氟甲基取代的C=C键同样可以实现此转化，以45-74%的产率得到产物40-42。此外，一系列内烯烃，如环内烯烃、非环二取代和三取代烯烃均可兼容，以40-52%的产率得到相应的双烷基化产物43-46。

（图片来源：Nat. Catal.）

接下来，作者对此转化中烷基亲核试剂和烷基亲电试剂的底物范围进行了考察（Fig. 5）。实验结果表明，一系列二烷基锌化合物（包括一级、二级、三级烷基）均可顺利实现转化，以32-60%的产率得到相应的加合物47-58。其中硅烷（47）、端烯（50、51）、缩醛（52）、炔（53）和环醚（55、56）等官能团均可兼容（Fig. 5a）。此外，不同电性和立体位阻的有机溴化物和有机卤化物均可作为烷基亲电试剂参与反应，以40-64%的产率得到相应的双烷基化产物59-70（Fig. 5b）。

为了进一步证明此转化的实用性，作者利用所发展的铁催化反应策略实现了生物活性化合物的合成（Fig. 5c）。例如，利用商业可得的烯烃74和75可以实现雌激素受体调节剂76和77的合成。利用商业可得烯醇硅烷82进行双烷基化，以及随后的脱保护和酸化，可以以41%的总收率得到非麻醉性镇痛药83。

（图片来源：Nat. Catal.）

总结

美国耶鲁大学Patrick L. Holland，新加坡科技研究局Xinglong Zhang和新加坡国立大学Ming Joo Koh课题组联合发展了铁催化烯烃与sp3杂化的有机卤化物和有机锌试剂的区域选择性官能团化反应。利用该方法可以实现一系列具有重要价值但难以合成的富含C(sp3)分子的构建。

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