中药多组学2区: 柴胡疏肝散可通过改善肠菌和代谢紊乱预防胆固醇结石

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导读

胆固醇结石（CGS）是一种胆道疾病，约20%的患者需要治疗。柴胡疏肝散在成功治疗后预防CGS复发的疗效尚未被确定。本研究使用CGS小鼠模型检测柴胡疏肝散的体内预防效果，并使用多组学研究肠道微生物群、代谢和基因表达之间的相互作用。在CGS的形成过程中，肠道微生物群严重失调，显示有益微生物群的丰度显著下降，尤其是乳杆菌和阿克曼菌。柴胡疏肝散通过恢复肠道微生物群的组成和逆转由微生态失调引起的代谢紊乱来阻止CGS的形成。柴胡疏肝散的这种预防作用与肝脏代谢相关基因表达的变化相一致。柴胡疏肝散的网络药理学分析表明，黄柏酮可能是调节胆汁酸代谢的关键活性代谢产物。多组学和相关性分析阐明了柴胡疏肝散剂量依赖性作用中肠道微生物群、代谢和基因改变之间的相互作用。因此，本研究证明柴胡疏肝散具有预防CGS的作用，其作用机制与改善肠道菌群和代谢紊乱有关。

论文ID

原名：Chaihu Shugan prevents cholesterol gallstone formation by ameliorating the microbiota dysbiosis and metabolic disturbance in mice

译名：柴胡疏肝通过改善小鼠微生物群失调和代谢紊乱来预防胆固醇结石的形成

期刊：Frontiers in Pharmacology

IF：5.6

发表时间：2024.01

通讯作者：李玉亮，唐宇

通讯作者单位：山东大学第二医院，中南大学湘雅医院

实验设计

实验结果

1. 柴胡疏肝散可预防致石饮食诱导的CGS形成

CGS组的小鼠大多患有III-V级结石。柴胡疏肝散对治疗小鼠的结石有剂量依赖性的改善作用，提示柴胡疏肝散可以预防饮食诱导的结石形成。各组石头等级信息如图1B所示。

图1 CGS模型及不同剂量柴胡疏肝散的预防效果。（A）CGS模型。（B）不同处理组在第8周的CGS分级

2. 柴胡疏肝散对CGS小鼠不同时间肠道微生物群的动态变化及体内平衡的恢复

我们之前未发表的研究表明，与正常志愿者相比，CGS患者的肠道微生物群发生了显著变化。在本研究中，我们在CGS小鼠模型中观察到肠道微生物群发生了类似但动态的变化。拟杆菌门、厚壁菌门、变形菌门和疣微菌门的丰度在不同时间点的CGS形成过程中动态变化（图2A、B）。此外，除了第八周与第二周相比显著下降外，α-多样性（Shannon和Simpson指数）没有显著差异（图2C、D）。我们使用基于加权UniFrac距离的NMDS模型和基于Bray距离的相似性分析（ANOSIM）分析，发现在不同时间点的第2周、第4周、第6周和第8周之间存在显著差异（图2E）。第8周，螺杆菌、短螺菌属和假单胞菌的丰度增加，乳杆菌和阿克曼菌的丰度减少（图2F）。LDA显示，螺杆菌和假单胞菌科在第八周显著富集（图2G）。

图2 16s RNA测序显示CGS模型中的动态失衡。（A）每组前30个门的相对贡献。（B）每组前30个菌属的相对贡献。（C，D）α-多样性指数，评估物种的均匀度和丰度（Shannon和Simpson指数）。（E）NMDS分析。（F）显示物种动态的线图。（G）LEfSe分析用于检测五组之间的菌群差异（LDA>4）。

接下来，我们进一步分析了柴胡疏肝散给药后肠道微生物群的变化。在属水平上，螺杆菌、短螺菌、假单胞菌、Clostridia _UCG-014和埃希氏菌-志贺氏菌的数量增加。然而，有益细菌的丰度下降，如阿克曼菌、Eubacterium_coprostanoligenes_group、不动杆菌和Faecalibaculum（图3A、B）。此外，实验组之间的多样性没有显著差异；然而，与对照组相比，处理组的多样性有所增加（图3C）。NMDS模型显示，给药后差异明显（图3D）。LefSe分析（LDA>4）显示不同组之间的微生物群不同。值得注意的是，大多数差异微生物群在CGS和处理组中富集，表明在CGS形成过程中肠道微生物群减少。与CGS组相比，处理组有益微生物群的丰度增加，包括阿克曼菌、Faecalibaculum、Blautia、拟杆菌科和毛螺菌，而有害微生物群，包括螺杆菌、Dubosiella和假单胞菌的数量减少，提示柴胡疏肝散可以重建肠道微生物群，特别是通过增加有益微生物群的丰度来防止CGS的形成（图3E）。

图3 柴胡疏肝散在CGS模型中逆转肠道菌群失调。（A）每组前10个门的相对贡献。（B）每组前30个菌属的相对贡献。（C）α-评估物种均匀度和丰富度的多样性指数（Shannon指数）。（D）NMDS分析。（E）LEfSe分析用于检测五组之间的菌群差异（LDA>4）。注：S组：CGS模型组。L组：小鼠致石饮食，低剂量柴胡疏肝散组。M组：小鼠致石饮食，柴胡疏肝散中剂量组。H组：小鼠致石饮食及高剂量柴胡疏肝散组。C组：正常小鼠饮食。

宏基因组分析证实了16s rRNA测序结果的准确性和一致性（图4A、B）。在属水平上，给药组有益微生物群（包括g_乳杆菌、g_阿克曼菌）的丰度增加，有害微生物群（如g_螺杆菌和g_Allobaculum）的丰度减少。动态NMDS聚类分析显示，各组之间存在显著差异，给药组的恢复情况呈剂量依赖性（图4C）。LEfSe分析显示，CGS组中g_Allobaculum、s_Allobaculum_stercoricanis和g_Traorella富集，第8周，g_乳杆菌（特别是s_Lactobacillus_reuteri和s_Lactebacillus_murinus）和有益微生物群（如g_Libanicoccus）的丰度显著下降（图4D–F）。柴胡疏肝散处理恢复了有益细菌的丰度，包括g_乳杆菌、g_Bariatricus、s_Faecalibaculum_rodentium、f_Lachnospiraceae、g_Akkermansia、g_Roseburia和s_Lactobacillus_reuteri（图5）。

图4 宏基因组测序验证了肠道微生物群的动态。（A）每组前30个物种的相对贡献。（B）α-多样性指数评估物种的均匀度和丰度（Shannon）。（C）NMDS分析。（D）线图显示了物种动态。（E）热图显示了关键的植物群变化。（F）LEfSe分析用于检测五组之间的菌群差异（LDA>4）。

根据宏基因组测序结果，CGS组肠道微生物群的变化主要表现为有益微生物群的丰度下降，尤其是乳杆菌和阿克曼菌；柴胡疏肝散以剂量依赖的方式恢复肠道微生物群并阻止CGS的形成。

图5 宏基因组测序挖掘柴胡疏肝散CGS预防模式的关键菌群。（A）每组前30个物种的相对贡献。（B）α-评估物种均匀度和丰度的多样性指数（Shannon）。（C）NMDS分析。（D）LEfSe分析用于检测五组之间的菌群差异（LDA>4）。注：S组：CGS模型组。L组：小鼠致石饮食，低剂量柴胡疏肝散组。M组：小鼠致石饮食，柴胡疏肝散中剂量组。H组：小鼠致石饮食及高剂量柴胡疏肝散组。C组：正常小鼠饮食。

3.柴胡舒肝散通过宏基因组功能分析改善脂质/氨基酸代谢并防止CGS形成

我们使用KEGG数据库基于每个分类级别的功能丰度进行NMDS降维分析（图6A）。在第3级，五组之间的功能丰度存在显著差异，尤其是CGS和对照组之间以及CGS和柴胡舒肝散给药组之间。基于单基因注释结果，主要基因被注释在代谢途径上，主要是碳水化合物、能量和脂质代谢（图6B）。此外，LEfSe（LDA>2）进一步用于分析各组之间的差异功能途径，并提供了聚类热图。ko00121和ko00120（次级和初级胆汁酸生物合成）在CGS组中富集。柴胡舒肝散给药组的脂质能量和氨基酸代谢（如苯丙氨酸和鞘脂代谢）富集（图6C、D）。此外，我们还分析了参与介导鞘脂的酶水平的变化。我们在β-半乳糖苷酶代谢、参与氨基酸代谢合成的氨基转移酶和介导胆汁酸释放的胆盐水解酶（BSH）方面观察到显著差异（MetaStat分析，p<0.05）。例如，柴胡舒肝散处理后BSH水平显著降低，这可能是由不同的微生物群引起的，如s_Faecalibaculum rodentium、s_Eubacterium _sp_14_2、s_Lachnospiraceae_bacterium _3_1和s_Lachspiraceae bacterium 28-4。最后，一项全面的研究揭示了CGS模型中胆汁酸代谢的失调。柴胡舒肝散通过改善脂质、能量和氨基酸代谢来防止CGS的形成（图6E、F）。

图6 宏基因组功能分析挖掘柴胡舒肝散CGS逆转功能障碍模型。（A）NMDS分析。（B）KEGG通路注释。（C）显示关键功能变化的热图。（D）LEfSe分析显示关键功能变化（LDA>4）。（E）维恩图显示了酶水平变化差异的成对比较。（F）显示CGS组和高剂量柴胡舒肝散给药组之间BSH差异的直方图。注：S组：CGS模型组。L组：小鼠致石饮食，低剂量柴胡舒肝散组。M组：小鼠致石饮食，柴胡舒肝散中剂量组。H组：小鼠致石饮食及高剂量柴胡舒肝散组。C组：正常小鼠饮食。

4. 柴胡舒肝散通过改善肠道微生物群逆转CGS形成过程中的血清动态代谢变化

我们使用LC-MS/MS测试血清代谢的动态变化。主成分分析显示，不同时间点的代谢有显著变化，尤其是在第八周（图7A）。在CGS形成过程中，我们使用方差分析（ANOVA）确定了400种差异代谢物（图7B、D）。此外，K-means聚类分析揭示了代谢的动态变化，包括9个聚类。在第1组中，有39种代谢产物（主要是氨基酸和脂肪酸）在第8周显著减少。在簇7和簇9中，有109和34种代谢产物在第八周大幅增加，主要是脂肪酸、甘油磷脂、氨基酸和脂肪酰基（图7C）。因此，CGS的形成与脂质和氨基酸代谢的紊乱密切相关。

图7 代谢组学揭示了CGS模型中的代谢动力学。（A）PCA模型。（B）显示代谢物分类的饼图。（C）K-均值聚类算法。（D）显示关键差异代谢物变化的热图。

我们在第八周对不同组的代谢物进行了横向比较分析。与对照组相比，CGS组在代谢产物方面表现出显著差异。置换分析显示，两组之间未发生过拟合（图8A–C）。此外，我们鉴定出425种差异代谢产物（VIP>1，p<0.05），其中145种减少，280种增加，主要是脂质和类脂分子（35.06%）、有机酸和衍生物（8.71%）以及有机杂环代谢产物（8%）（图8D，E）。KEGG数据库分析的功能途径变化表明，与对照组相比，CGS的形成伴随着显著的代谢紊乱，包括鞘脂、亚油酸、d-氨基酸、花生四烯酸代谢和胆汁分泌紊乱（图8F）。

图8 代谢组学分析表明，柴胡舒肝散改善了CGS模型中的代谢失调。（A）PCA模型。（B）OPLS-DA模型。（C）置换检验模型。（D）显示代谢物分类的饼图。（E）显示关键差异代谢物的火山图。（F）KEGG通路分析。（G）KEGG差异DA得分。

柴胡舒肝散给药组和CGS组的详细比较显示了剂量依赖性代谢产物的变化，证实了这一概念。例如，我们在高剂量组和对照组之间发现439种差异代谢产物，其中271种增加，168种减少，主要是脂质和类脂分子（29.01%）、有机酸及其衍生物（10.77%）和有机杂环代谢产物（10.99%）。功能通路分析显示，柴胡舒肝散逆转了紊乱的代谢通路，包括胆汁分泌和亚油酸、d-氨基酸和花生四烯酸的代谢，并恢复了CGS形成过程中的代谢稳态（图8G）。方差分析揭示不同剂量柴胡舒肝散的代谢产物变化。我们使用KEGG聚类分析获得9个聚类。柴胡舒肝散处理后，43种代谢产物（簇8）减少，98种（簇9）增加，呈剂量依赖性（图9A）。最后，通过整合纵向和横向数据，我们鉴定出20种不同的代谢产物，主要是脂肪酸和氨基酸，包括D-脯氨酸、硬脂酸、15-KETE、11（R）-HETE、8-HETE、赖氨酰-酪氨酸和酪氨酰-赖氨酸（图9B）。

图9 代谢产物动态和静态变化的整合。（A）K-均值聚类算法。（B）维恩图显示了差异代谢物的交叉点。注：S组：CGS模型组。L组：小鼠致石饮食，低剂量柴胡舒肝散组。M组：小鼠致石饮食，柴胡舒肝散中剂量组。H组：小鼠致石饮食及高剂量柴胡舒肝散组。C组：正常小鼠饮食。

5. 肝脏转录组显示CGS基因功能的变化

我们在第八周收集肝组织进行RNA-seq，以更好地了解柴胡舒肝散如何防止CGS的形成。PCA清楚地区分了各组，并通过DESeq2进行了差异基因筛选（图10A），筛选标准为|log2（倍数变化）|=1和Padj（FDR校正后的p值）<0.05。与对照组相比，CGS组有683个上调和749个下调的差异基因。此外，与模型组相比，高剂量给药组有1181个上调和780个下调的差异基因（图10B）。维恩图显示了三个处理组的共同差异基因（图10C），显示了1410个差异基因，包括844个上调基因和566个下调基因。

图10 转录组揭示基因水平的变化。（A）PCA模型。（B）显示关键差异基因的火山图。（C）维恩图显示了差异基因的交叉点。（D，E）KEGG通路分析。（F）显示关键基因变化的热图。（G）通过qPCR验证胆汁分泌相关基因。（H）CGS模型中的肝脂肪变性，经柴胡舒肝散给药后逐渐好转。H&E，40x。注：S组：CGS模型组。L组：小鼠致石饮食，低剂量柴胡舒肝散组。M组：小鼠致石饮食，柴胡舒肝散中剂量组。H组：小鼠致石饮食及高剂量柴胡舒肝散组。C组：正常小鼠饮食。

KEGG功能数据库用于注释差异基因的功能变化。与对照组相比，胆汁分泌、亚油酸代谢、过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）信号通路和其他分泌通路主要集中在CGS组（图10D）。此外，在柴胡舒肝散给药组中，上调的基因主要富集在ABC转运蛋白、胆汁分泌、花生四烯酸代谢和鞘脂代谢中；下调的基因主要参与类固醇激素生物合成、胆汁分泌、亚油酸代谢、花生四烯酸代谢、初级胆汁酸生物合成和其他代谢途径（图10E、F）。

通过qPCR检测上述差异基因的表达水平，具体而言，与胆汁分泌或ABC转运相关的Abcb1a、Abcc4、Abcg2、Nr0b2和Sult2a1水平在CGS处理时显著降低，并在大剂量柴胡舒肝散给药后不同程度地恢复。相反，当进行CGS并在柴胡舒肝散给药后恢复时，胆汁酸合成或修饰相关基因Cyp7a1、Slc22a7和Slc27a5的水平增加（图10G）。与对照组相比，CGS模型中的肝脏脂肪变性明显，并随着柴胡舒肝散梯度剂量处理而逐渐改善（图10H）。与此相呼应的是，转录组结果显示，柴胡舒肝散通过改善与脂质代谢、胆汁酸代谢和其他代谢途径相关的基因的表达来防止CGS的形成（图11）。

图11 显示多组学关联分析的Sankey图

图12 柴胡舒肝散代谢产物的鉴定及网络药理学分析

（A）总离子色谱图。（B）维恩图分析。（C，D）靶蛋白途径富集分析直方图。（E）代谢产物靶向KEGG通路相互作用网络图。（F）靶蛋白相互作用网络图。

6. 柴胡舒肝散关键活性代谢物及网络药理分析

中医学研究缺乏明确的物质基础。为了鉴定柴胡舒肝散的主要代谢产物，我们采用LC/MS法测定了柴胡舒肝散原液的代谢产物；所获得的质谱数据与中药数据库相匹配（图12A）。我们在柴胡舒肝散中鉴定出1072种次生代谢产物，主要为苯丙烷类、萜类、萜、黄酮类和生物碱，我们在给药血清/肝脏和对照血清/肝脏中鉴定了这些活性代谢产物，并结合中药鉴定了活性代谢产物，分析了柴胡舒肝散可能在血液/肝脏组织中发挥有效作用的原型代谢产物，其中41种被鉴定（图12B）。补充表S1列出了详细的原型代谢物。这些代谢物的靶点从ChEMBL和TCMIO数据库中获得，并根据其吸收率和类药物性质进行筛选。我们还从TTD和DisGeNET数据库中确定了疾病治疗靶点，并在两者的交叉点获得了六个潜在的治疗靶点：PTGS2、ESR1、SLCO1B1、APEX1、HIF1A和AR（图12C）。KEGG功能富集分析表明，这些靶点与哺乳动物雷帕霉素信号通路、花生四烯酸代谢、胆汁分泌和血管内皮生长因子信号通路的靶点密切相关（图12D）。此外，我们在肝组织中鉴定出34种原型代谢产物。进一步的网络药理学分析揭示了24个潜在的治疗靶点。

有趣的是，KEGG功能富集分析表明，黄柏酮与ABC转运蛋白和胆汁分泌密切相关。因此，我们进一步分析了黄柏酮在血液和肝脏组织中的原型代谢产物，确定黄柏酮是柴胡舒肝散共同的次级活性代谢产物。考虑到其化学结构与胆汁酸相似，黄柏酮可能是胆汁酸的合成前体。最后，柴胡舒肝散的代谢产物鉴定和网络药理学结果表明，胆汁酸代谢可能是柴胡舒肝散阻止CGS形成的关键途径。这种单一代谢产物对CGS的治疗作用需要进一步研究（图12E，F）。

7. 整合多维数据构建“中药活性代谢-肠道代谢-基因-表型”网络

根据微生物组/代谢组和肝脏转录组数据，CGS形成过程中出现了明显的肠道微生物群和代谢途径紊乱，大大降低了有益菌的丰度和脂质/氨基酸代谢。我们对柴胡舒肝散的活性代谢产物进行了进一步的研究，根据对血液/肝脏组织代谢产物的分析，确定了潜在的关键次级代谢产物黄柏酮。基于网络药理学和多组学研究的结果，我们假设柴胡舒肝散通过调节脂质（尤其是胆汁酸）和氨基酸代谢，恢复了CGS中肠道微生物群的稳态，并阻止了CGS的形成（图13）。

图13 柴胡舒肝散通过改善微生物群失调和代谢紊乱来防止CGS的形成

我们在小鼠模型中使用多组学方法研究了柴胡舒肝散是否通过改善微生物群/微生态失调和代谢紊乱而具有CGS预防功能，并探索了潜在的活性代谢产物用于药物纯化和疗效提高。

在本研究中，柴胡舒肝散在C57BL/6J小鼠模型中剂量依赖性地预防了致石饮食诱导的CGS，与临床数据一致。此外，其他几项组学分析也表明，肠道代谢基因轴在小鼠CGS的形成中至关重要，这证实了我们的结果。例如，最近的一项研究表明，肠道微生物群失调可以通过调节胆汁酸代谢和胆汁分泌来促进CGS的形成。他们进一步表明，将胆结石患者的肠道微生物群粪便移植到耐胆结石的小鼠菌株中，可以有效地诱导胆结石的形成。在另一项研究中，在CGS形成过程中，肠道微生物群的结构和多样性发生了动态变化，其特征是有害微生物群（螺杆菌、短螺菌和假单胞菌）的丰度增加，有益微生物群（乳酸杆菌和阿克曼菌）的数量减少，这与之前的研究一致。柴胡舒肝散以剂量依赖的方式将肠道微生物群组成的这种变化逆转为对照组中观察到的变化。乳杆菌可以通过完全激活肝脏和回肠FXR信号通路来阻止CGS的形成，并且可能是其他材料（如金钱草、茶、咖啡和咖啡因）阻止CGS功能的活性靶桥。此外，据报道，乳杆菌和阿克曼菌与高日茶摄入量诱导的草酸钙肾结石有关。在我们的研究中，随着CGS的形成，乳杆菌和阿克曼菌显著减少，并于第八周在高剂量处理组中恢复，表明乳杆菌和阿克曼菌在柴胡舒肝散的CGS预防功能中至关重要。基于宏基因组学的进一步功能分析表明，柴胡舒肝散改善了脂质和氨基酸代谢。不同组的几种代谢相关酶发生了改变。与对照组相比，给药组调节胆汁酸代谢的BSH水平显著降低，这可能是由几种不同的肠道微生物群引起的，包括g_Roseburia和s_Lactobacillusreuteri。

CGS组的代谢发生了动态变化，尤其是在第8周。K-means聚类分析显示，在第八周，39种代谢产物显著减少，109种逐渐增加，主要是脂肪酸、甘油磷脂、氨基酸和脂肪酰基。在第八周，对CGS组和对照组之间的差异代谢产物分析进行了平行比较，重点是脂质和类脂分子。两组的功能注释分析显示，胆汁分泌和鞘脂、亚油酸和d-氨基酸代谢有显著差异。对CGS和高剂量处理组进行的相同分析表明，柴胡舒肝散可以逆转这种变化。作为可能的机制之一，胆汁酸和胆固醇代谢受到肝脏FXR和CYP7A1的影响，它们与小鼠模型中CGS的形成密切相关。丁酸钠诱导的胆汁酸代谢改善调节了肠道微生物群，FXR-FGR-15/SHP信号通路减轻了CGS。在我们的研究中，不同剂量组的聚类分析显示，这些代谢物之间存在明显的梯度关系，证实了这一基础，并表明柴胡舒肝散通过恢复代谢稳态来预防CGS。

我们使用终点收集的肝组织进行RNA-seq，以进一步探索柴胡舒肝散预防CGS的潜在机制。我们发现CGS组和对照组在胆汁分泌、亚油酸代谢和PPAR信号通路方面存在差异，而柴胡舒肝散能够剂量依赖性逆转ABC转运蛋白、胆汁分泌、花生四烯酸代谢和鞘脂代谢的变化，这与宏基因组学和代谢组学结果一致，表明柴胡舒肝散可以改善脂质和胆汁酸代谢，预防CGS。据报道，ABC转运蛋白与胆固醇代谢的多个方面有关，如基线胆固醇水平、胆固醇动力学、高胆固醇血症、个人对饮食和药物干预的反应以及胆结石风险的增加。此外，花生四烯酸、亚油酸和鞘脂代谢与胆固醇代谢有关；它们的药理学调节可以增加ABC转运蛋白的肝脏表达，改善胆汁酸/胆固醇代谢，降低CGS的风险。

柴胡舒肝散在预防CGS、恢复肠道微生物群和代谢方面表现出显著疗效，但其活性代谢产物尚不清楚。为了解决这个问题，我们对柴胡舒肝散进行了网络药理学研究。LC-MS分析表明，柴胡舒肝散中含有1072种代谢产物，主要为苯丙烷类、萜类、黄酮类和生物碱。血清和肝脏代谢产物的交叉揭示了几个潜在的治疗靶点。此外，KEGG功能分析表明，ABC转运蛋白和胆汁分泌与CGS、先前的微生物群和代谢结果以及其他相关研究密切相关。在我们的研究中，黄柏酮是血清、肝脏和胆囊中最常见的活性代谢产物。在之前的一项研究中，黄柏酮通过调节肠道微生物群、破坏TLR4/NF-κB信号级联反应和恢复肠道上皮屏障完整性，减轻了小鼠的溃疡性结肠炎症状。溃疡性结肠炎通过影响胆汁酸和胆囊排空来增加CGS的患病率，胆汁淤积会导致胆汁脱水、胆固醇浓度增加和结石沉淀。此外，黄柏酮通过激活TGR5和抑制PPARγ转录活性来预防肥胖和高血糖，这两个独立的CGS风险因素与胆汁代谢和CGS的形成有关。

总的来说，CGS的形成伴随着脂质/氨基代谢和肠道微生物群的明显变化，尤其是有益细菌丰度的下降，柴胡舒肝散剂量依赖性地逆转了这种变化。柴胡舒肝散的网络药理学分析主要集中在其潜在靶点黄柏酮，据报道，它与胆汁酸、脂质、氨基酸和乙二醇代谢以及几种与CGS相关的代谢疾病有关，包括炎症性肠病、肥胖和糖尿病。

这项研究也有一些局限性。利用网络药理学分析，我们确定了柴胡舒肝散的几个潜在靶点；然而，还需要进一步的确认。我们已经开始但尚未完成对已鉴定的活性代谢产物及其潜在机制的筛选，包括FXR-TGR5信号通路。

结论

我们的分析强调了柴胡舒肝散通过改善微生物群失调和代谢紊乱来预防CGS的潜力。多组学和相关性分析确定了柴胡舒肝散剂量依赖性CGS预防功能中肠道微生物群、代谢和基因改变之间的关系。药物分析表明，黄柏酮可能是导致这一过程的活性代谢产物。这些发现将推进柴胡舒肝散预防CGS的研究，并进一步为了解其作用机制提供依据。

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38357365/

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