中国罕见癌症研究面临的挑战与机遇

前言

癌症是中国面临的主要公共卫生挑战之一。在所有恶性肿瘤中，罕见癌症占相当大的比例。医疗保健专业人员和公众对罕见癌症的认识不足，导致诊断通常复杂且延迟，同时获得临床试验的机会也受限，这也是当前该领域面临的主要挑战。四川大学华西医院薛建新教授在SCIENCE CHINA Life Sciences杂志上发表了综述文章“Challenges and opportunities in rare cancer research in China”，介绍了罕见癌症的基本情况与近年来中国罕见癌症研究的进展，并对中国罕见癌症研究面临的挑战和未来发展方向进行了总结与展望。

罕见癌症概述

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罕见癌症的定义

罕见癌症的定义主要基于发病率，但没有公认的阈值。美国国家癌症研究所(NCI)将罕见癌症定义为年发病率低于15/10万的癌症，欧洲罕见癌症监测(RARECARE)项目将6/10万作为阈值。中国国家癌症中心登记处(NCCRC)将年发病率低于2.5/10万的癌症定义为罕见癌症。根据这些定义，罕见癌症占美国所有恶性肿瘤的20%-25%，欧洲为24%，中国为14.2%。

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罕见癌症的分类

前分子时代，结合解剖部位和组织学特征，将罕见癌大致分为两类:一类是起源罕见的癌症，如软组织肉瘤(STS)、骨肉瘤、眼肿瘤和神经内分泌肿瘤(NET)；一类是常见癌症的罕见组织学亚型，如胃肠道间质瘤(GIST)、肺淋巴上皮癌和肝母细胞瘤。

随着新技术的发展和认知的进步，罕见癌症的分类一直在不断发展。RARECARE项目确定了198个罕见实体，并将其进一步划分为12个科，每个科包含不同的组织学亚型。

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罕见癌症的诊断

罕见癌症需要综合诊断，包括彻底的临床评估、分子和病理学检测。由于罕见癌症的稀少和多样性，缺乏经验和专业知识给诊断带来了困难，导致与常见癌症相比，其更有可能发生延迟诊断。根据北美中央癌症登记协会(NAACCR)数据库的一项调查显示，罕见实体瘤中有59%被诊断为区域或远处转移，常见癌症中这一比例仅为45%。

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罕见癌症的治疗

许多罕见癌症缺乏标准治疗方法，最常用的化疗效果有限。个性化医疗和癌症分子基础研究促进了靶向治疗和精准治疗。然而，这些治疗方法对罕见癌症疗效并不确定，亚型间存在差异。罕见癌症的治疗面临独特挑战，如缺乏临床试验、药物开发投资少、疾病认知与诊疗经验有限等。

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罕见癌症的预后

虽然罕见癌症患者的预后因亚型、分期和其他因素而有很大差异，但由于缺乏对疾病足够的认识，以及治疗选择有限，罕见癌症的预后往往比常见癌症差。在欧洲人群中，罕见癌症患者的5年生存率为48.5%，而普通肿瘤患者的5年生存率为63.4%。在美国，男性(55% vs 75%)和女性(60% vs 74%)中，罕见癌症患者的五年相对生存率都低于常见癌症患者。

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罕见癌症的研究进展

绝大多数基础和临床研究都集中在常见癌症上。然而，对罕见癌症的研究为癌症生物学提供了重要的基础洞见，不仅对其诊疗具有重要意义，还有助于改革癌症研究范式。

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基础研究

基础研究是罕见癌症研究的重要组成部分，为理解疾病的病因、生物学和潜在机制奠定了基础。罕见癌症通常表现出独特的基因突变和治疗靶点，而这些基因突变和治疗靶点在普通癌症中并不常见。值得一提的是，凭借包括细胞系，患者源性类器官(PDOs)和动物模型在内的各种研究模型，通过基因筛选和免疫筛选来确定治疗靶点和开发小分子化合物，有力地推进了罕见癌症的精准治疗(图1)。

图1. 罕见癌症的临床前模型

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临床研究

罕见癌症的临床研究主要集中在实现准确和及时的诊断，以及开发安全有效的治疗方法上。精确诊断罕见癌症的必要前提是先进的肿瘤生物学认知。大多数罕见癌症临床实践的证据质量较低，包括病例报告、回顾性分析和少数前瞻性研究。尤其缺乏随机对照试验，对罕见癌症的治疗策略选择和效果评估存在困难。

中国罕见癌症的研究现状

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基础研究

作为一个新兴的研究热点，在先进的基因组技术的辅助下，中国罕见癌症的基础研究主要集中在潜在的遗传基础和可操作靶点的识别上。中国医学科学院肿瘤医院王书航博士等人提供了首个中国人群中罕见癌症的靶向基因组改变(TGAs)完整列表，结果显示相比世界其他地区的患者，这些TGAs在中国患者中更常见(53.43% vs 26.1%)。

基因组图谱也在某些罕见癌症中得到了广泛探索。第四军医大学西京医院石琼等人概述了亚洲患者肢端黑色素瘤的基因组改变，并认为EP300-MITF轴具有临床靶向性。特别是单细胞RNA测序(scRNA-seq)的使用进一步促进胰腺NETs的研究，发现了一系列导致肿瘤组成和功能状态进展的显著细胞变化。

有些基础研究成果正在向临床实践转化。基于既往发现的黑色素瘤的新靶点：溴结构域蛋白4(BRD4)，新的靶向药物NHWD-870已被开发，并在小鼠模型中显示出比其他三种现有的BET抑制剂更有效的抗肿瘤活性。ADORA1是黑色素瘤的另一个治疗靶点，它可以通过AdorA1-ATF3轴（一种腺苷信号通路）上调PD-L1的表达水平，促进黑色素瘤的免疫逃逸。基于此，中南大学周文虎教授团队与中南大学湘雅医院教授团队联合提出了一种新型的共递送纳米医药，将ADORA1拮抗剂与PD-L1抑制剂结合起来，有效治疗黑色素瘤。在胶质母细胞瘤中，MET基因扩增、PTPRZ1-MET融合以及MET外显子14跳跃突变（METex14）已被证明能够诱导胶质瘤进展。因此，目前正在进行的MET抑制剂PLB-1001（Bozitinib）用于治疗高级别胶质瘤的I期临床试验可能为患有继发性胶质母细胞瘤（sGBM）的患者提供治疗策略。

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临床研究

中国也为改善罕见癌症的诊断做出了一些显著的努力。欧洲神经内分泌肿瘤学会（ENETS）和美国癌症联合委员会（AJCC）制定了胰腺神经内分泌肿瘤的分期标准，但这些标准在患者分层方面存在局限性。一个中国的NETs研究小组提出了一种改进的分期分类（mENET），更适用于胰腺神经内分泌肿瘤。

中国罕见癌症的新药主要以“快速跟进”模式进行开发，而中国在研发首创类药物方面较少。而且虽然中国参与了罕见癌症的多中心临床试验，但并未领导这些试验。然而，鉴于中国在新型靶向药物和免疫治疗方面取得的显著成就，实际与发达国家在罕见癌症临床研究方面的差距在不断缩小。

举例而言，安罗替尼是一种国产多靶点药物，对于软组织肉瘤患者显示出了良好的疗效和可控的毒副作用，因此成为中国首个获批治疗软组织肉瘤的靶向药物。中国独立开发的小分子抗血管生成药物阿帕替尼，在一项针对晚期脊索瘤的二期临床试验中客观缓解率（ORR）达25.9%，中位无进展生存期（PFS）为18个月。此外，为了克服NETs治疗中的瓶颈，中国开展了两项III期试验，评估小分子抑制免疫逃逸和血管生成的索凡替尼在胰腺内外NETs中的疗效。在病理分级为1或2的晚期胰腺NETs患者中，索凡替尼的中位PFS明显延长（10.9个月 vs 3.7个月），且整体ORR较安慰剂组显著提高（19% vs1.9%），也远高于依维莫司（4.8%）和舒尼替尼（9.3%）。索凡替尼在晚期非胰腺NETs患者中也表现出比安慰剂更有效的疗效（中位PFS分别为9.2个月和3.8个月）。

中国在NTRK抑制剂的临床试验方面做出了显著贡献。在2023年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上报告的长期随访数据显示，NTRK抑制剂拉罗替尼在多种肿瘤类型中ORR达到57%，毒性可耐受，进一步表明在癌症患者中检测NTRK基因融合的价值。另一种NTRK抑制剂恩曲替尼在中国NTRK融合阳性肿瘤患者中的ORR为83%。2022年，国家药品监督管理局(NMPA)批准了拉罗替尼和恩曲替尼用于治疗NTRK阳性实体瘤患者。在一项I期临床试验中，中国研发的新型NTRK抑制剂ICP-723显示出66.7%的ORR和100%的疾病控制率（DCR）。此外，中国已成立了罕见靶点泛肿瘤联盟，建立了NTRK融合患者注册平台和泛肿瘤精准医学平台。

调整与未来方向

尽管中国在罕见癌症的基础和临床研究方面取得了一些成就，但罕见癌症的诊断和治疗仍然面临着巨大的挑战。鉴于中国罕见癌症总体疾病负担大、组织学分布规律明显等特点，需要进一步开展罕见癌症的研究，以优化诊断和治疗，促进对癌症生物学的认识和研究范式的改革。

挑战一

罕见遗传性癌症具有明显的家族遗传性，但其遗传格局和潜在的治疗靶点仍然难以捉摸。

方向

a. 鉴定新的驱动基因，阐明分子信号通路和调控机制，并建立功能研究模型。

b. 建立中国罕见遗传性癌症患者的突变谱，确定驱动基因的患病率和表现率，推动标准化的遗传咨询，追踪家族病史，揭示多基因癌症的遗传数据，如优势比，以协助进行多基因风险评分（PRS）分析。

c. 开发和优化单基因癌症和多基因癌症的胚胎植入前基因检测（PGT）技术，改进辅助生殖技术，降低后代患癌风险，减少垂直传播，降低罕见遗传性癌症的发病率。

挑战二

儿童癌症的基础研究和临床研究与发达国家相比存在较大差距。

方向

a. 揭示肿瘤发生机制和分子图谱，利用全国范围内的临床样本，对人类不同发育阶段的肿瘤和组织进行多组学分析。

b. 基于不同患者衍生模型进行功能分析，并绘制肿瘤发生的互动网络；同时进行关键癌基因的药物筛选和评价。

c. 进行全国流行病学和生态学研究，利用监测和随访数据分析发病率和死亡率的趋势，评估儿童癌症对儿童生长发育的影响，并制定标准化的诊断和治疗方法。

挑战三

罕见功能性肿瘤，是一类以激素分泌异常为特征的肿瘤，可影响患者的身心健康。对于罕见的功能性肿瘤，术前定位困难、手术风险高，往往限制了手术治疗，且现有的药物疗效有限。

方向

a. 建立临床前研究模型和多组学数据库，以揭示激素异常分泌的机制。

b. 发展新技术，如实时激素分泌定量检测，以提高检测的准确性和实时性。

c. 筛选和优化调节异常激素分泌的新药，以提供更有效的治疗选择。

挑战四

罕见癌症在亚型和致瘤机制上表现出相当大的异质性。

方向

a. 利用基因组学、转录组学、单细胞测序、空间组学等多组学方法，探索肿瘤细胞的时空异质性，追踪肿瘤细胞的进化过程。

b. 进行针对翻译后修饰（PTM）的蛋白质组学研究，构建罕见癌症的精细多组学指纹图谱。

c. 将多组学特征与临床表型相结合，以确定特定的生物标志物，优化诊断和治疗标准。

d. 开展跨学科合作，开发靶向药物，并进行临床试验。

e. 推进基于多组学特征的分子分类，以更好地对患者进行分层，并提供精准医疗。

挑战五

现有的罕见癌症研究模型主要在欧洲和美国建立，难以准确描绘中国罕见癌症的遗传特征。

方向

a. 建立一个共享的、多中心的、标准化的生物样本库，整合临床信息和不同类型的生物标本，包括石蜡和冷冻切片、血液和人类排泄物。

b. 建立包括原代细胞、患者源性类器官和患者源性异种移植物在内的研究模型平台，通过多组学技术全面识别这些模型与生理状态的相似性。

c. 利用细胞重编程、干细胞定向分化、3D打印等技术构建罕见肿瘤相应的正常组织，以揭示肿瘤发生机制，并评估药物的安全性。

挑战六

普通民众和许多医生对罕见癌症的认识较低，医疗保险中只包括针对罕见癌症的几种治疗方法。

方向

a. 提高医务人员对罕见疾病的认识，加强罕见癌症的医学教育和培训，以促进早期诊疗。

b. 制定罕见癌症目录，鼓励药物研究，加速药物的核准。

c. 建立多层次的医疗保障体系，例如设立罕见癌症专项资助项目或重点实验室，以提供更全面的支持和资源。

小 结

尽管国内外在罕见癌症的生物学基础、分类、诊断和治疗等方面取得了一定进展，但仍然存在知识匮乏的问题。

由于中国人口众多，罕见癌症在中国的疾病负担中占据重要比例，因此有必要加强对罕见癌症的研究，以改善公众健康并优化研究模式。随着技术的进步，预计在以下方面将会进行更多努力：

(一) 探索罕见癌症的致病机制，开发针对罕见遗传性癌症的基因阻断治疗；

(二) 揭示罕见儿科癌症的演变过程、分子特征和干预措施；

(三) 揭示罕见功能性肿瘤的分子基础和干预措施；

(四) 识别罕见癌症的多组学特征和药物靶点，推进精准医疗；

(五) 建立罕见癌症生物样本库和研究模型平台；

(六) 加强医学教育，将罕见癌症纳入医疗保险范围。

参考文献：

[1]Xue J, Lyu Q. Challenges and opportunities in rare cancer research in China. Sci China Life Sci. 2024 Feb;67(2):274-285. doi: 10.1007/s11427-023-2422-x. Epub 2023 Nov 23. PMID: 38036799.

编辑：Ryland

审校：Faline

排版：Ryland

执行：Babel

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