下丘脑与白色脂肪组织之间的跨组织通信在长寿中的关键作用

撰文 | 我的闺蜜老红帽

最近研究表明，跨组织通信功能失调是衰老相关生理衰退的基础，可以引发各种衰老表型，缩短健康寿命【1-3】。事实上，“衰老中的器官间通信（inter-organ communication in aging）”这一概念已经在2022年9月的国家老龄问题咨询委员会（National Advisory Council on Aging，简称NACA）会议上专门被提出，且认为是一个很有前景的研究方向。在哺乳动物中，下丘脑充当高阶的“衰老控制中心”，对抗与年龄相关的病理生理变化，从而促进长寿【4,5】。

通常认为，下丘脑可以通过垂体调节多种激素的产生，控制自主神经系统，并投射到包括肝脏、脂肪组织、骨骼肌、肠道等外周器官。例如，促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone）是一类基因表达受到老年期基底下丘脑核的NF-κB活化后抑制的激素，它的主要功能是对抗年龄相关的功能衰退，其分泌的频率与寿命相关联。有工作指出，哺乳动物下丘脑，尤其是位于腹背内核和侧腹下核（dorsomedial and lateral hypothalamic nuclei，分别简称为DMH和LH）中，NAD+依赖性蛋白去乙酰化酶SIRT1对于延缓衰老并延长小鼠寿命起着关键作用。在DMH和LH中，SIRT1与转录因子Nkx2-1（Nk2 homeobox 1）发生相互作用，并协同调控神经活化的关键基因。DMH和LH中的SIRT1/Nkx2-1介导的信号对于维持年轻的生理特征至关重要，包括身体活动、能量消耗、体温和睡眠质量，并通过维持神经肌肉连接结构促进定向到骨骼肌的交感神经张力。近期研究还表明，LH中表达Slc12a8（solute carrier family 12 member 8）的神经元，是一类NAD+核心产物——烟酸单核苷酸（nicotinamide mononucleotide NMN）的转运体，通过β2肾上腺素受体介导的交感神经刺激来调节能量代谢和骨骼肌功能。尤其值得注意的是，恢复LH中Slc12a8的表达可以改善老年小鼠的肌肉萎缩和虚弱症状，进一步证明维持下丘脑功能对于对抗衰老表型、促进健康寿命至关重要。

另一方面，来自外周组织和器官分泌的细胞因子在维持下丘脑功能和促进寿命方面也发挥了重要作用。骨骼肌特异性4E-BP1活化可以促进FGF21的表达和分泌，从而可以对抗衰老相关的代谢衰退。还有报道称，FGF21过表达可以延长小鼠的寿命。另一个在小鼠中控制衰老和寿命的分泌因子是细胞外烟酸单核苷酸转移酶（extracellular nicotinamide phosphoribosyltransferase，简称eNAMPT）。NAMPT是哺乳动物中NAD+生物合成途径中的核心限速酶，将烟酸和5’-磷酸核糖吡啶转化为NMN。eNAMPT通过由SIRT1/NAD+介导的去乙酰化过程从脂肪组织中主动分泌，并在远程促进下丘脑、纹状核等组织中的NAD+生物合成。有趣的是，eNAMPT可以被封装到细胞外囊泡（eNAMPT-EVs）中，通过遗传和药物的方式增加eNAMPT-EVs的外周循环，可以有效延缓小鼠的衰老，提升健康寿命，这表明由eNAMPT-EVs介导的脂肪组织和下丘脑之间的跨组织通信对于哺乳动物的衰老和长寿控制至关重要。

近期，来自美国Washington University School of Medicine的Shin-ichiro Imai研究组在Cell Metabolism上发表题为DMHPpp1r17 neurons regulate aging and lifespan in mice through hypothalamic-adipose inter-tissue communication的文章，提出了跨组织通信在对抗年龄相关生理衰退和促进哺乳动物的长寿中的新机制。

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作者之前的工作指出，DMH-SIRT1/Nkx2-1神经元是长寿小鼠DMH中的核心神经元，接下来，作者重点关注这类神经元的各个亚型，并鉴定出位于DMH，并高表达Ppp1r17（protein phospha- tase 1 regulatory subunit 17）的神经亚群，也就是DMHPpp1r17神经元，在下丘脑与白色脂肪组织（WAT）之间的跨组织通信以及在哺乳动物的衰老和长寿调控中起到了至关重要的作用。DMHPpp1r17神经元属于先前鉴定的SIRT1/Nkx2-1双阳性神经细胞群，特异性位于DMH的致密区域（cDMH）。Ppp1r17最初是在兔子小脑中发现的一种蛋白激酶G（protein kinase G，简称PKG）的底物。虽然Ppp1r17被推测为PP1（protein phosphatase 1）和PP2A的抑制剂，但其确切功能仍然研究不足。Ppp1r17在各种脊椎动物物种中也有很好的保守性，如人类、黑猩猩、猴子、大鼠、小鼠、牛、兔子、鸡、爪哇蛙和斑雀等，表明Ppp1r17在进化过程中承担了一些重要功能。事实上，最近的研究已经揭示了Ppp1r17是参与人类特有的皮质神经发育，另一项研究则表明Ppp1r17在限制食物过度消耗方面很重要。尤其重要的是，作者发现DMHPpp1r17神经元通过刺激特异性定向到白色脂肪组织的交感神经系统来调节和促进白色脂肪组织的功能，包括eNAMPT的分泌。Prkg1是编码PKG的基因，该基因抑制了Ppp1r17的核质转位。通过抑制DMH特异性Prkg1的表达，以及通过化学遗传学激活DMHPpp1r17神经元，可以显著改善小鼠白色脂肪组织中衰老相关功能障碍，增加eNAMPT循环水平，并延长寿命。

综上所述，作者的工作表明，由DMHPpp1r17神经元介导的下丘脑与WAT之间的跨组织通信在对抗与年龄相关的生理衰退和促进哺乳动物的长寿中起着关键作用。

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文章来源

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.12.011

制版人：十一

参考文献

1. Imai, S.I. (2016). The NAD World 2.0: the importance of the inter-tissue communication mediated by NAMPT/NAD(+)/SIRT1 in mammalian aging and longevity control. NPJ Syst. Biol. Appl. 2, 16018.

2. Fafia ́ n-Labora, J.A., and O’Loghlen, A. (2020). Classical and nonclassical intercellular communication in senescence and ageing. Trends Cell Biol. 30, 628–639.

3. Lo ́ pez-Otı ́n, C., Blasco, M.A., Partridge, L., Serrano, M., and Kroemer, G. (2013). The hallmarks of aging. Cell 153, 1194–1217.

4. Satoh, A., Brace, C.S., Rensing, N., Cliften, P., Wozniak, D.F., Herzog, E.D., Yamada, K.A., and Imai, S. (2013). Sirt1 extends life span and delays aging in mice through the regulation of NK2 homeobox 1 in the DMH and LH. Cell Metab. 18, 416–430.

5. Zhang, G., Li, J., Purkayastha, S., Tang, Y., Zhang, H., Yin, Y., Li, B., Liu, G., and Cai, D. (2013). Hypothalamic programming of systemic ageing involving IKK-b, NF-kB and GnRH. Nature 497, 211–216.