上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
脓毒症被定义为一种危及生命的器官功能障碍综合征，由宿主对感染的反应失调引起。超过一半的脓毒症病例是由细菌感染引起的。《柳叶刀》发布的最新全球疾病负担报告显示，全球每年有近5000万例脓毒症病例。
当早期宿主免疫反应无法控制感染，引发过度细胞因子介导的宿主炎症反应时，就会发展为脓毒症。随着脓毒症的进展，会引起代偿性抗炎反应，可能会变得免疫抑制，这与特别糟糕的预后和死亡率增加有关，要么是因为无法清除初始感染，要么是因为继发性感染风险增加。尸检结果显示，大多数因脓毒症而入住重症监护病房（ICU）的患者死后仍有未解决的脓毒症灶，这表明宿主免疫系统受到了损害，导致宿主细胞的持续刺激和器官损伤，无法恢复到稳态。发现导致脓毒症免疫反应失衡的宿主因素是一个重要的研究领域，应该能够为脓毒症提供有效的治疗策略。
2024年1月31日，重庆医科大学附属第一医院曹炬教授、赖晓霏博士等在Science子刊Science Translational Medicine上发表了题为：Bone morphogenetic protein 9 is a candidate prognostic biomarker and host-directed therapy target for sepsis 的研究论文。
该研究在两组独立的脓毒症患者中发现，骨形态发生蛋白9（BMP9）是一种在患者中减少的蛋白质，入院时BMP9水平较高的患者幸存率更高。BMP9治疗通过促进巨噬细胞招募、吞噬作用和细菌杀灭，改善了脓毒症小鼠模型的结局。这项研究揭示了BMP9作为脓毒症预后生物标志物和宿主导向疗法的潜在价值。
骨形态发生蛋白（BMP）是转化生长因子-β（TGF-β）家族的成员。BMP9，也称为生长分化因子2，主要由肝脏产生并不断循环进入血液。BMP9通过结合高亲和力1型BMP受体ALK1和2型BMP受体BMPR2的受体复合物发挥其生物学效应。
虽然BMP9敲除小鼠是可存活和可育的，但它们的淋巴管发育异常，并表现出脂肪肝和肥胖相关代谢并发症。此外，由于血管重塑的严重缺乏，缺少ALK1的小鼠在胚胎发育期间早夭折。BMP9可以促进ALK1介导的Smad1/5/8的磷酸化，该蛋白结合Smad4并转运到核内，激活BMP基因靶点中的Smad反应元件，例如内皮细胞中的分化抑制因子（Id1至Id3）。
最近的研究显示，循环系统中的BMP9被证明在炎症诱导的肺损伤中保护肺内皮。然而，BMP9在脓毒症中的作用尚未确定。
在这项研究中，研究团队在两个独立的脓毒症患者队列中量化了循环系统中BMP9的水平，与健康对照组相比，脓毒症患者入院时血清BMP9浓度降低。入院时BMP9的浓度也与28天死亡率相关，死亡风险较高的脓毒症患者具有较低的BMP9浓度。
研究团队使用脓毒症小鼠模型和体外细胞模型进一步研究了BMP9对宿主免疫的贡献机制。结果显示，BMP9治疗改善了实验性脓毒症小鼠模型的预后。BMP9治疗的小鼠表现出增加的巨噬细胞进入腹腔和更有效的细菌清除。在体外，BMP9促进了巨噬细胞的招募、吞噬和随后的细菌杀灭。研究团队进一步发现，在巨噬细胞中缺失1型BMP受体ALK1，在体内消除了BMP9介导的对多微生物脓毒症的保护作用。进一步的实验表明，BMP9-ALK1轴对巨噬细胞活化的调节主要通Smsd1/5信号通路介导的。
这些结果表明，BMP9既可以作为具有独立预后价值的脓毒症患者分层生物标志物，也可以被开发为脓毒症的宿主导向治疗的新靶点。
论文链接：
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adi3275
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