董广彬课题组：Catellani反应的“四组分”新反应模式

多组分反应（以顺序的方式组装多个反应部分以形成单一产物的反应）为利用简单易得的反应物合成复杂结构产物提供了一种快速和模块化方法。Catellani反应是一类重要的多组分反应，其可以作为快速实现芳烃官能团化的重要工具（Scheme 1a）。虽然近些年化学家们对Catellani反应的探索已经取得了重大进展，但Pd/NBE催化过程主要局限于三组分偶联（芳基(或烯基)底物、亲电试剂和亲核试剂）。到目前为止，仅有栾新军课题组报道了在两种不同类型亲电试剂和一种亲核试剂存在下选择性地实现了芳基碘化物的两个邻位和原位的官能团化（Scheme 1b）。最近，美国芝加哥大学（University of Chicago）董广彬课题组报道了Pd/NBE催化的四组分偶联反应，其通过芳基碘邻位的C-H胺化和原位烯烃与亲核试剂的连续偶联，快速和模块化地实现了一系列药物中的重要结构单元—3,3-二取代吲哚啉的合成（Fig. 1）。相关成果发表在Chem. Sci.,2023, DOI: 10.1039/d3sc06409c上（Scheme 1c）。

（图片来源：Chem. Sci.）

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作者首先以2-碘苯甲醚1a和N-苯甲酰氧基-2-甲基烯丙基胺2a作为模板底物，异丙醇作为氢源进行反应探索（Table 1）。通过对一系列反应参数进行筛选，作者发现当使用1a(0.1 mmol),2a(0.2 mmol),3a(0.12 mmol), Pd(TFA)2 (10 mol%), PPh3 (40 mol%), NBE (100 mol%), Cs2CO3 (2.5 equiv)，在甲苯（0.1 M）中，100℃反应12小时可以以83%的产率得到目标吲哚啉产物4a（entry 1）。

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在得到了最优反应条件后，作者对此转化的底物适用性进行了探索（Table 2）。实验结果表明此体系对一系列不同取代的碘苯和N-苯甲酰氧基烯丙基胺均具有良好的兼容性，以中等至良好的产率得到相应的吲哚啉产物4a-4z, 4aa-4ad。其中，卤素、甲氧基、三氟甲基、硝基、酯基、氰基、游离羟基、烷基、芳基等一系列官能团均可兼容体系。此外，此四组分Catellani反应对其它亲核试剂，如炔丙基醇、有机硼等也可兼容，以中等产率的到相应的炔基和芳基官能团化的吲哚啉产物4ae-4aj。

（图片来源：Chem. Sci.）

基于上述实验结果，作者提出了可能的反应机理（Scheme 2）：反应始于芳基卤化物的氧化加成形成Int I（步骤A），随后经历NBE的迁移插入生成Int II（步骤B），接下来通过协同金属化去质子化（CMD）得到关键的ANP中间体Int III（步骤C）。紧接着，ANP中间体与氮亲电试剂发生氧化加成（步骤D）和还原消除（步骤E）在邻位引入一个氨基。随后通过β-碳消除（步骤F）释放NBE，为与分子内烯烃的迁移插入（步骤G）提供了条件。烯烃插入后产生的Pd(II)中间体随后被外部亲核试剂捕获，通过还原消除（步骤H）实现官能团化并再生Pd(0)催化剂。

（图片来源：Chem. Sci.）

接下来，作者利用发展的方法实现了合成二芳基罗丹明染料的关键中间体7的制备（Scheme 3）。此类染料可以用于核苷、核苷酸、多核苷酸和多肽的荧光标记，并可应用于荧光核酸分析，包括自动DNA测序等。之前，中间体7的制备是由昂贵的1,3-二羟基萘8经过8步制备的。而作者从相对便宜的2-甲氧基萘开始，通过锂化和随后的碘化可以得到芳基碘化物6，并在进一步优化的条件下进行Pd/NBE催化，通过四组分偶联以45%的产率得到中间体7。

（图片来源：Chem. Sci.）

最后，作者对此转化的不对称版本进行了初步的探索（Table 3）。通过对一系列手性配体的筛选，作者发现当使用手性单齿磷酰胺配体L5时，可以以89%的ee值得到所需的产物4z，但产率相对较低。由此表明对连续原位偶联的对映选择性控制是可行的。

（图片来源：Chem. Sci.）

总结：美国芝加哥大学董广彬课题组开发了一种Pd/NBE催化的四组分反应，将烯烃和亲核试剂在芳烃原位上进行连续偶联。反应中使用烯烃串联的胺作为亲电试剂，可以快速、化学选择性、模块化地合成一系列药物中的重要结构单元—3,3-二取代吲哚啉，这是与其它方法的不同之处。这种独特的反应模式可以促进Pd/NBE催化的进一步发展，具有更广泛的应用前景。

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