上海交通大学吴华课题组Angew：多组分环化1,2-重排反应实现2,2-双取代吡咯啉酮的对映选择性构建

导读

多组分反应(MCRs)是获得结构多样性和复杂性产物的高效便捷途径，在过去十几年中，得益于手性有机催化剂和手性金属催化剂的发展，不对称多组分反应(AMCRs)得到了广泛研究。然而，不对称多组分重排反应研究却鲜有报道。在这方面，在最终立体中心形成后，发生1,4-酰基迁移的Ugi和Passerini反应具有代表性。另一方面，过渡金属催化的多组分不对称1,2-金属盐重排反应同样值得关注。但是，这些例子仅涉及从杂原子到杂原子/碳原子的迁移，而从碳原子到碳原子的迁移研究非常欠缺，而且有机催化的多组分不对称1,2-重排反应(OMAR)也尚未见报道。

上海交通大学吴华课题组一直致力于不对称1,2-重排反应研究，近期在催化不对称环化重排反应（CACR）研究方面取得了一系列进展(Angew. Chem. Int. Ed.,2023, 62, e202217954; Angew. Chem. Int. Ed.,2023, 62, e202313797; Commun. Chem.2023, 6, 216)。基于前期研究基础，近日，该课题组报道了一种三组分benzilic acid类型重排反应，从简单易得的邻二羰基衍生物、芳香胺以及脂肪醛出发，基于有机催化模式，成功实现了含氮杂季碳吡咯啉酮类化合物的高效、高立体选择性构建。该有机催化多组分不对称1,2-重排反应先后经过胺和醛的缩合、原位生成的烯胺与2,3-二酮酯的立体选择性亲核加成、分子内半缩胺反应、区域选择性脱水及立体专一性1,2-酯基迁移过程，这些重要因素共同保证了目标产物的高化学选择性和对映选择性。

1,2-重排反应是有机合成中构建碳-碳键的重要方法之一。然而，有机催化的不对称1,2-重排反应研究仍然有限并存在一些亟需解决的问题：a) 底物结构往往较为复杂、合成困难，且经常利用高环张力底物来确保反应的活性和单一反应途径；b) 产物结构较为单一、多样性缺乏、应用受限；c) 现有的例子局限于单组分或双组分反应。而发展不对称多组分1,2-重排反应可能为解决上述挑战提供了一个潜在的机会。在这方面，结构相对复杂且高活性的重排前体将由简单易得的三种甚至更多种反应物原位形成，而不需要预先制备，随后通过对映选择性的或者立体专一性的1,2-碳迁移过程产生最终的立体中心，从而实现产物的多样化、简捷化构建。迄今为止，尽管发展OMAR反应具有重要的科学意义和实际应用价值，但仍未见报道。多组分反应复杂的反应途径和常常伴随的可逆性使得发展不对称多组分1,2-重排反应非常困难(图1)。

图1. 有机催化的不对称1,2-重排反应及对映选择性benzilic acid类型重排反应

近日，上海交通大学吴华课题组基于他们在催化不对称环化重排反应（CACR）方面的前期研究基础，率先报道了有机催化的多组分不对称1,2-重排反应(OMAR)，从简单易得的2,3-二酮酯、芳香胺以及醛出发，基于有机催化模式，成功实现了含氮杂季碳中心的吡咯啉酮类化合物的高立体选择性构建。

在最优条件下，作者对2,3-二酮酯底物的适用范围进行了考察，结果表明反应对强吸电子芳基、强给电子芳基、烷基、烯基、炔基以及药物分子衍生物等都有非常好的兼容性。此外，其他两个反应组分芳香胺以及脂肪醛的底物范围也较为广泛（底物范围见图2、图3）。

图2. 三羰基化合物和芳香胺的底物范围

图3. 脂肪醛的底物范围

图4. 控制实验

作者进行了一系列机理实验研究(见图4)。空白实验表明，该转化存在明显的背景反应，在没有催化剂作用下，仍然能够以23%的产率得到目标消旋体产物，也进一步体现了该不对称反应的难度（图4a）。同位素标记实验显示，该多组分重排反应是经历的1,2-酯迁移过程而非芳基迁移过程来构建手性季碳中心（图4b）。同时，两类副产物5和7的分离与鉴定也进一步证明了该不对称多组分环化重排反应的挑战性（图4c-4d）。另外，催化剂(S)-6d的对映体过量与重排产物4a的ee值之间存在负的非线性关系，这表明在该反应中实际的活性催化剂物种可能是高阶催化剂聚合物（图4e）。基于以上实验事实，作者提出了该有机催化多组分不对称1,2-重排反应先后经过胺和醛的缩合步骤、亚胺与烯胺互变步骤、有机催化剂的烯胺与2,3-二酮酯亲核加成、分子内半缩胺化、区域选择性脱水以及立体专一性的1,2-酯基迁移过程（见图5）。

图5. 可能的反应机理

结论

综上，上海交通大学吴华课题组通过发展有机催化的多组分不对称重排反应，从简单易得的2,3-二酮酯、芳香胺以及醛出发，成功实现了含氮杂季碳吡咯啉酮类化合物的高化学选择性和高立体选择性构建。到目前为止，有机催化的不对称1,2-重排反应的研究基本都集中在单分子或双分子反应上，这种有机催化的多组分重排反应，能够原位生成结构复杂的、高反应活性的重排前体，无需中间体分离，显著降低了合成成本，有效提高了反应的可操作性，具有高度的实用性。另外，该反应也是对映选择性合成2,2-双取代吡咯啉酮类化合物的首次报道，同时该类反应研究也进一步拓宽了不对称多组分反应的范围。该研究成果近期发表在Angew. Chem. Int. Ed.上，上海交通大学药学院博士研究生李幸子为该论文的第一作者，何玉萍博士为第二作者。该工作得到了基金委面上项目、基金委青年项目以及上海交通大学启动资金的支持。

文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/anie.202317182

导师介绍

吴华，上海交通大学药学院长聘教轨副教授、博士生导师、课题组组长，分别入选国家和上海市海外高层次青年人才项目。2014年博士毕业于中国科学技术大学（导师：龚流柱教授），2014.07-2015.07在山东理工大学工作，随后在瑞士洛桑联邦理工学院从事博士后研究（导师：祝介平教授），2021年5月加入上海交通大学开展独立研究工作。课题组主要从事重排化学在杂环骨架构建中的应用研究，目前以通讯作者或第一作者在Nat. Chem、Angew、JACS等国际权威刊物发表论文20余篇，多篇被相关杂志评为“VIP论文”及“热点论文”。曾获Thieme Chemistry Journals Award（2024）、中科院院长奖、上海交大青教赛决赛二等奖等，主持国家自然科学基金面上项目、青年项目等，担任《Chinese Chemical Letters》期刊青年编委等。

课题组主页: https://www.x-mol.com/groups/wu_hua