中国制造，强势崛起！恒瑞自研分子领跑口服小分子GLP-1RA赛道

引言

现阶段，口服小分子胰高血糖素样肽‑1受体激动剂（GLP‑1RA）赛道风起云涌。在这条备受业界瞩目又竞争极为激烈的赛道中，除外资药企外，众多本土制药企业也不甘落后，纷纷争相布局。民族创新药企恒瑞医药是当中的“先行者”之一，其自主研发的HRS-7535 目前已完成成人2型糖尿病（T2DM）II期临床研究入组，本则I期临床研究的积极结果也已于近期见刊，标志着口服小分子GLP-1RA赛道又迎来一位强悍选手。

去年6月，HRS-7535 I期临床研究结果在2023年美国糖尿病协会（ADA）年会上首次亮相，其研究全文于2023年12月正式发表于Diabetes Obes Metab（影响因子：5.8；JCR分区：Q1）1。作为国内首个见刊的口服小分子GLP-1RA的I期临床研究，该研究数据显示，HRS-7535具有良好的安全性、耐受性及药代动力学（PK）特征，支持每天1次给药，除具有明显的降糖作用外，给药4周后可使体重较基线下降4.38 kg（6.63%）。

糖尿病及其并发症已成为全球范围内严峻的公共卫生问题，亟需优化管理。近年来，随着降糖药物种类扩充和临床研究证据的积累，T2DM管理理念也在由单纯的降糖导向不断向个体化、综合性、以患者为中心的方向演变2。在领域变革浪潮之下，GLP-1RA凭借着良好的降糖效果及明确的心肾获益，成为T2DM综合管理新时代中的“佼佼者”，指南地位不断攀升3。

GLP-1RA属于肠促胰素类药物，可通过激活GLP-1受体刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素分泌，同时增加肌肉和脂肪组织葡萄糖摄取，抑制肝脏葡萄糖的生成而发挥降糖作用，并可抑制胃排空、抑制食欲4，在血糖控制和代谢改善方面具备一定治疗优势。

既往研究表明，相较于注射制剂，口服制剂更有利于提高患者的治疗依从性5-7。基于对患者体验及需求的考量，近20年来GLP-1RA的创新从未止步，从日注射制剂到周注射制剂再到口服制剂8，不断优化T2DM的治疗。

然而，当前仅有一款多肽类口服GLP-1RA在海外获批，该药物中需含胃渗透增强剂，并且必须空腹服用9,10，难以满足临床简便用药的需求。在此情况下，给药更便捷的口服小分子GLP-1RA成为科学界及产业界研究的热点。在研发进展方面，辉瑞的两款口服小分子GLP-1RA Lotiglipron和Danuglipron分别因肝毒性和耐受性问题已终止后续试验；礼来的Orforglipron研发进展较快，已推进至III期临床；以恒瑞医药HRS-7535为代表的口服小分子GLP-1RA紧随其后。

值得一提的是，与Orforglipron由礼来从中外制药引进不同，HRS-7535完全由恒瑞医药独立自主研发，其结构和临床表现与Orforglipron均不相同，是“中国智慧”的一次完美体现。近期，HRS-7535 的I期临床研究论文正式见刊，其结果积极而振奋人心，为口服小分子GLP-1RA的研发再添希望之光。

HRS-7535 I期临床研究概述

研究设计

HRS-7535 I期研究是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，评估了HRS-7535在健康受试者中的安全性、耐受性、PK和药效学（PD）。该研究分为单次给药剂量递增（SAD）、食物影响（FE）和多次给药剂量递增（MAD）3部分试验：

• 在SAD部分，24名受试者按照6∶2的比例，随机接受单次口服15、60或120 mg HRS-7535（每剂量组6人）或安慰剂（每组2人）给药；

• 在FE部分，10名受试者按照8∶2的比例，在进食和空腹状态下，随机接受单次90 mg HRS-7535或安慰剂给药；

• 在MAD部分，24名受试者按照18∶6的比例，随机接受HRS-7535 120 mg/d（30/60/90/120滴定方案）或安慰剂给药，为期4周（图1）。

研究终点

• 主要研究终点为安全性和耐受性的评估

• 次要研究终点为PK和PD

图1. HRS-7535 I期临床研究设计

安全护航

HRS-7535安全性及耐受性良好，所有不良事件均为轻度

HRS-7535具有良好的安全性，研究期间发生的所有不良事件（AEs）均为轻度，无中度或重度AEs、特别关注AEs以及因AEs导致研究终止或死亡的事件发生，同时未观察到受试者丙氨酸氨基转移酶或天门冬氨酸氨基转移酶水平存在改变趋势。

良好代谢

HRS-7535 具有优越的PK特征，支持每日1次给药

HRS-7535在SAD、FE和MAD部分的血药浓度-时间曲线如图2所示。

在SAD部分，空腹状态下，单次口服15、60或120 mg HRS-7535的中位达峰时间（Tmax）为5.98-5.99小时，几何平均半衰期（t1/2）为5.28-9.08小时。峰浓度（Cmax）随给药剂量增加而显著增加，从0时到最终可定量时间点的药时曲线下面积（AUC0-t）和从0到无限时间的药时曲线下面积（AUC0-inf）呈现出相似的变化趋势。在几何均值表观清除率（CL/F）或表观分布容积（Vz/F）方面未观察到差异（表1）。

在FE部分，与空腹状态相比，高脂餐后服用90 mg HRS-7535的Tmax从5.98延长至11.98小时，Cmax和AUC0-t的几何均值更低（表1）。幂数分析模型结果显示，在15 ~ 120 mg剂量范围内，AUC变量和Cmax以近似剂量成比例的方式增加。

在MAD部分，HRS-7535多次给药后未出现明显蓄积，大约三次给药后可达到PK稳定状态，达到稳态后的中位Tmax,ss为5.98-10.98小时，t1/2,ss为6.48-8.42小时。Cmax,ss、AUC0-tau,ss和Ctrough,ss的几何均值呈现剂量依赖性，在几何均值CLss/F或Vz,ss/F方面未观察到差异（表1）。

表1. 在SAD、FE和MAD部分，HRS-7535的PK特征

双重获益

HRS-7535控糖、减重同步实现！

降低体重：在MAD部分，接受HRS-7535给药的受试者第29天时的体重自基线平均下降4.38 kg，而接受安慰剂的受试者平均下降0.8 kg（1.18%）（图3）。值得一提的是，本次研究纳入的受试者基线体重较低，不同HRS-7535给药组的基线平均体重为62.2 kg~67.6 kg，提示即使对于低基线体重受试者，HRS-7535仍有较为明显的减重效果。

降低血糖：在SAD部分，与安慰剂组相比，HRS-7535组受试者血浆血糖（PG）水平呈剂量依赖性降低；在FE部分，给药后24小时内，HRS-7535组受试者进食和空腹状态下的PG水平变化较小，而安慰剂组两种状态下的PG水平均出现峰值；在MAD部分，与安慰剂组相比，HRS-7535组在首剂给药后第14 ~ 15日和第27 ~ 28日时，PG水平较基线变化更小。上述结果均提示HRS-7535有利于PG控制。

总结

星光不负赶路人，江海眷顾奋楫者。继HRS-7535 I期临床结果正式见刊之后，恒瑞医药正在加速推进HRS-7535在降糖与减重适应症方面的II期临床研究。期待未来HRS-7535能有更多的积极结果发布，也期待我们的民族企业能研发出更多的新药、好药，为中国患者健康谱写新华章。

参考文献：

1.Wu J, et al. Diabetes Obes Metab. 2023 Dec 15.

2.顾天伟, 朱大龙. 中华糖尿病杂志, 2022, 14(11) : 1128-1135.

3.司海娇,等. 中国药房,2023,34(11)1281-1292.

4.中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志,2021,13(4)315-409.

5.Gallwitz B, et al. Front Endocrinol.2021;12:645507.

6.Weiss T, et al. Patient Prefer Adher-ence.2020;14:2337-2345.

7.Holko P, et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2018;30(2):174-180.

8.程速远, 等. 中国新药杂志,2020,29(22):2580-2585.

9.Rybelsus. Prescribing information. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2020/ 209637s003lbl.pdf Accessed October 21, 2019.

10.Bucheit JD, et al. Diabetes Technol Ther.2020;22(1):10-18.

撰写：安墨

审核：Nia

执行：Atai