Circulation | 天津医科大学发现延缓腹主动脉瘤进展的机制

腹主动脉瘤(AAA)是一种潜在的危及生命的血管疾病，但目前缺乏经批准的药物治疗来防止AAA的进展和破裂。鞘脂代谢紊乱与AAA的发生发展相关，研究发现，神经节苷脂GM3(一种含唾液酸型鞘脂糖)对动脉粥样硬化具有保护作用，是AAA发生的重要危险因素;然而，GM3对AAA发展的潜在贡献尚未得到调查。

2023年11月29日，天津医科大学艾玎及首都医科大学蒋宏峰共同通讯在Circulation（IF=38）在线发表题为“Ganglioside GM3 Protects Against Abdominal Aortic Aneurysm by Suppressing Ferroptosis in Vascular Smooth Muscle Cells”的研究论文，该研究发现神经节苷脂GM3通过抑制血管平滑肌细胞的铁死亡来预防腹主动脉瘤。该研究发现人类AAA患者血浆中GM3水平显著降低，AAA患者和AAA小鼠模型的腹主动脉血管SMCs中GM3含量和ST3GAL5表达均降低。RNA测序分析显示，ST3GAL5沉默在人主动脉SMCs中诱导铁死亡。

该研究发现GM3直接与TFR1(转铁蛋白受体1)的胞外结构域相互作用，并破坏其与全转铁蛋白的相互作用。TFR1是一种对细胞铁摄取至关重要的细胞膜蛋白。SMCs特异性St3gal5基因敲除加剧了损伤部位的铁积累，显著促进了小鼠AAA的发展，而GM3补充抑制了脂质过氧化，减少了主动脉血管SMCs中的铁死亡，显著降低了AAA的发生率。综上所述，这些结果表明GM3失调促进了AAA血管SMCs的铁死亡，GM3可能成为AAA治疗的新靶点。

腹主动脉瘤(AAA)是一种常见的血管疾病，以腹主动脉局部扩张为特征，因破裂而死亡率高。虽然最近的开放手术修复和血管内支架移植治疗显著改善了AAA的治疗，但目前还没有批准和有效的药物治疗来限制和预防AAA的进展和破裂众所周知，AAA的危险因素包括年龄增长、吸烟、高血压和血脂异常。近年来，脂质代谢紊乱在AAA的发生和发展中起着不可或缺的作用。

GM3是一种含有唾液酸的鞘糖脂，被称为神经节苷脂，主要存在于人类和小鼠的肝脏、肌肉和血浆中GM3是由唾液酸与乳糖神经酰胺偶联产生的，该偶联是由ST3GAL5(也称为GM3合成酶)进行的。研究发现，外源性GM3可缓解动脉粥样硬化，这通常被认为是AAA的重要危险因素，而在动脉粥样硬化斑块的细胞外基质和细胞质膜中，GM3浓度均显著升高。这些结果表明，斑块中的GM3具有保护血管壁防止动脉粥样硬化的功能。此外，GM3在体外和体内通过抑制白细胞内皮相互作用和抑制炎症相关分子的产生发挥抗炎作用。迄今为止，GM3对AAA发展的潜在贡献尚未得到调查。

AAA患者和小鼠AAA病变血浆中GM3水平降低（图源自Circulation）

AAA的发病机制与血管平滑肌细胞(VSMCs)的逐渐耗竭和功能障碍密切相关，血管平滑肌细胞是维持血管生理功能的关键血管壁成分。VSMC通过各种形式的细胞死亡(包括凋亡、自噬和坏死)而丧失，已被证明可介导AAA的形成铁下沉是一种铁依赖性的细胞死亡形式，其特征是铁积累、不受限制的脂质过氧化和随后的膜损伤，也被发现有助于AAA。动脉瘤壁上过量铁的积累引发氧化应激和炎症，导致主动脉变性和随后的破裂。离体实验表明，香烟烟雾提取物可引起主动脉VSMCs的铁死亡，并且铁死亡也有助于主动脉夹层中平滑肌细胞(SMCs)的损失此外，铁死亡促进SMCs的去分化和表型转换。尽管如此，到目前为止，AAA和铁死亡之间的关系还没有完全确定。

该研究证明了AAA中鞘脂代谢的破坏，并强调了VSMCs中GM3的丢失对该疾病的促进作用。研究结果表明，GM3能够在细胞膜上与TFR1结合并抑制铁摄取，这为AAA SMC铁死亡的机制提供了新的见解。该研究还表明，KLF9通过转录抑制ST3GAL5的近端启动子和远端增强子的结合来抑制GM3的合成。总之，该结果为考虑GM3给药作为AAA的潜在治疗策略提供了基础。

文章模式图（图源自Circulation）

天津医科大学基础医学院艾玎教授、首都医科大学附属北京安贞医院蒋宏峰教授为该论文共同通讯作者。天津医科大学基础医学院张芳妮博士和李侃博士为该文的共同第一作者。该工作还得到华中科技大学同济医学院汪道文教授、陈琛教授，天津医科大学总医院戴向晨教授，天津医科大学基础医学院石磊教授、张栩教授等的支持与帮助。

https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.123.066110