兰州大学许鹏飞课题组：发展以光促甲酸盐为氢源和碳源合成α-氨基酸衍生物的新方法

导语

非天然氨基酸(UAAs)在多种药物分子、农用化学品和生理相关天然产物的合成中起着至关重要的作用。在传统方法中，亚胺的羧基化反应是合成α-氨基酸衍生物最实用和经济的方法之一，然而，碳源（C1）通常为有毒氰化氢或其等价物，二氧化碳、一氧化碳等气体分子，导致反应条件相对苛刻、操作难度大等问题。因此，开发一种高效合成氨基酸的新策略对于化学合成、生物医药和生物工程等领域都具有重要的意义。近日，兰州大学功能有机国家重点实验室许鹏飞教授课题组提出了一种新型实用合成策略：利用甲酸盐作为氢源和C1源，以萘硫酚为光催化剂和氢原子转移（HAT）催化剂，成功实现了甲酸盐与亚胺（酮亚胺和醛亚胺）的自由基交叉偶联反应，得到一系α-氨基酸衍生物。相关研究成果发表在Green Chem.（DOI: 10.1039/d3gc02955g）。

前沿科研成果

发展以光促甲酸盐作为氢源和碳源合成α-氨基酸衍生物的新方法

非天然氨基酸(UAAs)在多种药物分子、农用化学品和生理相关天然产物的合成中起着至关重要的作用。在传统方法中，亚胺的羧基化反应是合成α-氨基酸衍生物最可行且经济有效的方法之一。1850年，Strecker率先使用HCN对亚胺进行氢氰化反应，然后对得到的α-氨基腈进行酸性水解合成α-氨基酸(图1a)。由于氢氰酸及其等价物具有强烈的毒性，二氧化碳(CO2)成为一种理想的C1合成子。Radosevich，Atobe和Walsh分别利用化学计量镁、电化学催化和光氧化还原催化成功地实现了亚胺还原羧化生成α-氨基酸(图1b)。然而，CO2反应活性较低,原位生成二氧化碳自由基阴离子（CO2·⁻）（E1/2 = -2.2 V vs SCE）时需要强电子供体或高还原电位的催化剂。甲酸盐（HCOO-）作为一种重要的化学原料，在化学反应中通常作为碱、还原剂、氢源和碳源来使用。作者设想通过可见光氧化还原和HAT催化策略，在温和反应条件下用萘硫酚自由基提取甲酸盐的氢原子（C-H BDE：86 kcal/mol），原位生成二氧化碳自由基阴离子；萘硫酚把提取的氢原子转移给亚胺并将其还原为N-α位碳自由基，从而实现自由基-自由基交叉偶联反应，生成氨基酸衍生物。该策略以固体甲酸盐取代气态二氧化碳作为C1源，不需要金属参与，也不需强还原试剂或紫外线照射，在温和反应条件下，通过自由基-自由基交叉偶联反应，得到目标产物，为合成α-氨基酸衍生物提供一条简洁高效的途径。

图1. 合成ɑ-氨基酸的方法（图片来源：Green Chem.）

作者首先以二苯甲酮亚胺1和甲酸钾为模板底物对反应条件进行了优化，在最优条件下以2-萘硫酚(NaphSH)为催化剂，能够以91%的产率得到目标产物（图2）。

图2.反应条件优化（图片来源：Green Chem.）

在确定了最佳反应条件后，作者探索α-氨基酸合成反应中亚胺底物的适用范围（图3）。结果显示，不同取代的酮亚胺底物都能够顺利反应，整体效果比醛亚胺好，以良好到优秀的产率得到α-氨基酸衍生物。

图3. 亚胺底物的适用范围研究（图片来源：Green Chem.）

随后，作者对反应的实用性进行了研究。首先，作者尝试了克级反应，目标产物同样取得了良好的收率（图4a）。同时，作者还对产物33进行了衍生化（脱PMP保护基），以86%的产率得到α,α-二甲基α-氨基酸，可用于制备临床抗惊厥药物苯妥英及其衍生物（图4b）。为了阐明该反应机理，作者进行了一系列实验来研究其机理。自由基捕获实验揭示了萘硫酚硫自由基、N-(二苯甲基)苯胺碳自由基和甲酸（盐）碳自由基的存在，证明了该反应过程可能是一个自由基过程（图4c）；通过1-庚炔和 2-萘基二硫化物的等摩尔混合物发生了加成反应（图4d），表明2-萘基二硫化物可以生成硫醇自由基；硫酚负离子的吸收曲线在403nm左右的波长处增加，这表明硫酚负离子在可见光诱导硫催化反应中具有光催化剂的特性（图4e）；Stern-Volmer荧光淬灭实验表明萘硫酚光激活反应是通过直接光激发萘硫酚阴离子的激发态进行的（图4f）；开关灯实验排除了链式反应机理的可能性（图4g）。

图4.克级反应以及产物转化和机理研究（图片来源：Green Chem.）

最终，作者根据上述的机理探究实验提出反应机理如图5所示。首先，萘硫酚在碱性条件下去质子生成萘硫酚负离子，被蓝光激发后，与亚胺发生SET过程，生成硫自由基和α-氨基负离子碳自由基，前者会发生自由基-自由基偶联，然而自偶联产物(NaphS)2在可见光照射下会发生均裂，再生硫自由基。随后，硫自由基作为HAT试剂，从甲酸盐中提取氢原子，生成萘硫酚，从而完成硫催化循环。而甲酸盐则生成二氧化碳自由基阴离子，与碳自由基进行自由基-自由基偶联，质子化，甲基化，得到α-氨基酸衍生物。

图5.反应机理（图片来源：Green Chem.）

总结

作者利用可见光诱导硫酚催化实现α-氨基酸合成，该方法以简单廉价、易得的萘硫酚为光催化剂和HAT试剂，以甲酸盐为C1源，以中等到优良的产率得到α-氨基酸衍生物。重要的是，该反应避免了金属试剂、有毒试剂或二氧化碳气体底物的使用，使合成ɑ-氨基酸更简洁、安全、也更易于操作。此外,该策略不仅为α-氨基酸合成提供了一条实用的途径，也为探索在光化学中硫负离子的新型反应提供了新方向。

本篇工作通讯作者为兰州大学的许鹏飞教授，临沂大学讲师赵甜甜和兰州大学博士研究生张旭刚为该论文的第一作者。上述研究工作得到了国家自然科学基金（22071085,U22A20390）、中央高校基本科研业务费资助（lzujbky-2023-stlt01）和教育部"111"项目的资助。

课题组简介

许鹏飞教授课题组长期致力于有机合成与催化研究，以复杂手性生物活性分子核心结构为导向，基于光催化、有机小分子催化探索高效、简便的有机合成新方法。提出了“有机小分子接力串联催化”和“超分子亚胺离子催化”两种催化反应新模式，发展了数十种新的催化反应。在Acc. Chem. Res., Chem. Rev., J. Am. Chem. Soc.，Angew. Chem. Int. Ed., CCS Chem., Green Chem., ACS Catal., Chem. Sci.等刊物上发表SCI论文266篇。许鹏飞教授课题组还致力于高效表面功能分子的合成与应用，在选矿药剂与动物疫苗佐剂中发挥了重要作用。详见课题组主页http://xupf.lzu.edu.cn/col_current/index/ 。

教授简介

许鹏飞，博士、教授、博士生导师。1987年毕业于兰州大学并留校任教。1998年在兰州大学获得理学博士学位，在台湾中兴大学开展博士后研究。2003年至2004年期间以访问教授身份在日本名古屋大学开展研究。2003年被聘为兰州大学教授。先后担任功能有机分子化学国家重点实验室副主任，常务副主任，兰州州大学教务处处长，萃英学院执行院长，科学技术发展研究院执行院长，校长助理等职务。在Wiley出版社出版学术专著Catalytic Cascade Reactions。主持包括国家自然科学基金重点项目、面上项目、省揭榜挂帅与重大项目在内的科研项目20余项。在应用研究领域，以有机分子功能为导向，探索有机分子在相界面化学中的作用，开展浮选药剂和表面活性剂的开发。为金川集团等地方企业提供了有力的帮助与指导。承担大型国企委托项目10余项，获授权国家发明专利10件；入选教育部新世纪优秀人才（2005）；获得Thieme Chemistry Journal Award（2009）；甘肃省领军人才（2009）；甘肃省自然科学一等奖两项（2010, 2019）；全国宝钢优秀教师（2014）；享受国务院政府特殊津贴（2012）；甘肃省科技进步一等奖（2014）；甘肃省拔尖领军人才（2021）；甘肃省教学成果特等奖（2021），国家优秀教材二等奖（2021），全国教学成果二等奖（2023）。