「神药」二甲双胍不神了？王福俤等人发现，诱发急性肾损伤，具有肾毒性

撰文 | 宋文法

二甲双胍，是治疗2型糖尿病的首选和全程药物，也是单药治疗和联合治疗的首选药物，受众群体广泛，一度被患者称为“降糖神药”。在我国也已经有20多年的临床应用经验，是目前全球应用最广泛的口服降糖药之一。

近年来，许多研究显示，二甲双胍除了具有降血糖作用外，在临床前模型中一再被证明可以抗衰老，并与较低的死亡率有关，因此二甲双胍也被人们称为「神药」。

衰老是最常见的人类慢性疾病发展的最大危险因素，然而，在衰老过程中，肾功能逐渐衰退。全球超过10%的成年人患有肾脏疾病，其中，急性肾损伤（AKI）是肾功能障碍的最常见原因，与危重患者的高发病率和死亡率相关。目前，尚不清楚二甲双胍是否以及如何保护肾脏。

2023年10月17日，浙江大学医学院王福俤、闵军霞等人在Nature旗下期刊"Cell Discovery"上发表了一篇题为" Metformin potentiates nephrotoxicity by promoting NETosis in response to renal ferroptosis "的研究文章。

该研究显示，即使低剂量的二甲双胍，也会诱发小鼠急性肾损伤，具有肾毒性，增加死亡风险，急性肾损伤后使用二甲双胍，会发生肾实质细胞的死亡和中性粒细胞的扩增，进一步发现肾实质细胞死亡是由铁死亡引起的程序性细胞死亡，而阻断铁死亡可预防二甲双胍诱导的肾毒性。

在该研究中，研究人员分析了不同的长寿药物是否可以作为治疗AKI的候选药物，包括二甲双胍、烟酰胺、白藜芦醇、雷帕霉素和Senolytics，根据以往研究中二甲双胍在小鼠中的有效剂量，分为低剂量（50和100 mg/kg）、高剂量（200 mg/kg）二甲双胍进行研究。

研究人员意外发现，即使低剂量的二甲双胍，也会导致肾缺血再灌注引起的AKI恶化，而高剂量的二甲双胍导致肾缺血再灌注小鼠100%致死，未经治疗的小鼠100%存活。

此外，在AKI发生前长期二甲双胍治疗，会加重肾缺血再灌注诱导的AKI，在24小时内导致50%以上的死亡，而高剂量的二甲双胍导致100%致死。

二甲双胍诱导肾实质细胞死亡，并呈剂量方式加剧AKI

在人类数据中，研究人员分析了49个队列，在14个队列中发现，二甲双胍与严重肾损伤或疾病显著相关。

进一步，研究人员分析了二甲双胍潜在肾毒性的机制，通过单细胞转录组学分析发现，急性肾损伤后使用二甲双胍，会发生肾实质细胞的死亡和中性粒细胞的扩增。

重要的是，研究人员还发现，肾实质细胞死亡是由铁死亡引起的程序性细胞死亡，而阻断铁死亡可预防二甲双胍诱导的肾毒性。

肾实质细胞死亡是由铁死亡引起

从机制上讲，二甲双胍诱导AKI后，肾实质细胞会发生铁死亡，并会分泌NGAL蛋白，与二甲双胍、铁结合成二甲双胍-铁-NGAL复合物，从而驱动中性粒细胞浸润到肾脏，导致NETosis发生（免疫细胞死亡方式），加重AKI。

最后，研究人员给二甲双胍治疗诱导AKI小鼠喂食高铁饮食（HID）、标准铁饮食（SID）或低铁饮食（LID）9周，发现与标准铁饮食相比，高铁饮食小鼠死亡率显著增加，而低铁饮食小鼠存活率显著延长。这表明，铁水平降低可改善二甲双胍引起的肾毒性。

铁水平降低可改善二甲双胍引起的肾毒性

研究指出，越来越多的非糖尿病患者每天服用二甲双胍来延长寿命、改善体重和食欲控制，但没有监测肾功能，因此不能排除轻微的毒性，这是一个值得关注和讨论的问题。

综上，结果表明，二甲双胍不仅对AKI小鼠模型没有治疗作用，而且事实上还加重了损伤程度，二甲双胍加重的肾毒性主要是由肾实质细胞的铁死亡介导的。此外，结果还为预防二甲双胍引起的肾毒性提供了几个潜在的治疗靶点。

从临床角度来看，结果表明，除了监测患者的肾功能外，还应监测接受二甲双胍治疗的患者的全身NGAL水平和铁水平，并且应在二甲双胍标签中强调这些潜在的肾毒性作用。同样，如果用作抗衰老药物，则需要高度考虑二甲双胍对肾功能的影响。

论文链接：

https://doi.org/10.1038/s41421-023-00595-3