母胎耐受之谜

撰文丨我的闺蜜老红帽

在怀孕期间，免疫耐受机制持续高水平激活，从而可以避免母体对胎儿的排斥作用，与此同时，以表达Foxp3为标志的抑制型T细胞—调节性T细胞也随之激活【1】。在整个孕期，调节性T细胞均持续扩增，若这一过程出现问题，则大概率会出现子痫前期（preeclampsia）、早产（preterm birth）、死产（stillbirth）等等母胎耐受异常状况【2，3，4】。临床前试验显示，胎儿抗原刺激可以诱导成熟的调节性T细胞发生扩增，而清除调节性T细胞则会导致胎儿丢失（fetal wastage）【5，6，7，8】。分娩之后，母体仍旧持续产生胎儿特异性的调节性T细胞，并且这类细胞在母体再次怀孕后加速积累，这也是初产妇和经产妇的区别所在【9，10，11，12】。当然，关于胎儿特异的调节性T细胞仍有问题悬而未决，比如调节性T细胞是否与效应性CD4+T细胞类似，活化需要低剂量的抗原刺激【13，14，15】，再比如是否存在所谓的产后胎儿抗原。

在孕期，胎儿和母体之间频繁的进行着细胞的双向转输；而在产后，这些转输细胞会在胎儿和母体之间形成微嵌合体（microchimerism）【16】。人类和啮齿类胎儿出生后仍旧保有母体微嵌合体细胞（Maternal microchimeric cell，简称MMc），从而在没有特异性非遗传性母体抗原（noninherited maternal antigen，简称NIMA）情况之下维持Foxp3+调节性T细胞扩增，从而实现在下次孕期启动母胎耐受。但是，胎儿微嵌合体细胞（fetal microchimeric cells，简称FMcs）是否可以与母体微嵌合体细胞类似，在成年受孕之后维持胎儿特异性记忆性调节性T细胞水平，仍不清楚。当然，还有一个新问题是，胎儿成年怀孕时，已存在的母体微嵌合体细胞是如何与新生成胎儿微嵌合体细胞相互作用，仍旧不甚清晰。尤其值得关注的问题是，在接下来的数次孕期，已存在的母体微嵌合体细胞是如何对一次又一次的不同胎儿细胞进行响应，又是如何对微嵌合体抗原耐受的。

近期，来自美国University of Cincinnati College of Medicine的Sing Sing Way研究组在Science上发表题为Reproductive outcomes after pregnancy-induced displacement of preexisting microchimeric cells的文章，就上述问题进行了深入探讨。

作者确定了Foxp3+调节性T细胞在母胎耐受过程中的重要作用。通过性状选择（trait selection），作者发现在孕期经历胚胎抗原刺激的Foxp3+细胞，生产后有近40%并不再表达Foxp3。这些前调节性T细胞可以分为两类并行不悖的亚群，一类丢失免疫抑制功能且获得炎性标型；另一类在T细胞受体再次激活重新表达Foxp3并重新行使免疫抑制功能。

作者还发现，再次受孕后，母体中原有的胎儿微嵌合体细胞逐渐被因再次受孕而新生成的胎儿微嵌合体细胞所取代，且这些新生成细胞是刺激Foxp3+调节性T细胞扩增的必要因素，而胚胎特异性的调节性T细胞又进而可以保护胎儿。这些胎儿成年受孕后，所建立起的母体微嵌合体细胞以及扩增的可识别非遗传性母体抗原的调节性T细胞被逐渐破坏，这也说明体内存在一类固定的微嵌合体细胞池。简单来说，母体会保存每个胎儿的记忆，而胎儿成年之后会逐渐丢失母体孕期相关的免疫记忆。

综上所述，作者的工作给出了母体初次怀孕影响母体再次怀孕以及其胎儿成年后怀孕的具体机制，也就是微嵌合体细胞和调节性T细胞的博弈与更新，还说明通过上述机制，母体和胎儿的抗原通过不同方式分别被胎儿和母体所记忆，并且为了顺利生产选择出最优母胎耐受方式。

https://doi.org/10.1126/science.adf9325

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