小胶质细胞替代疗法可有效恢复阿尔茨海默病中的细胞功能

撰文丨雪月

阿尔茨海默病（Alzheimer’s diseaseAD）仍然是目前人类面临的重大挑战。关于该病的发病机制复杂且一直存在争议。AD的家族发病是由于阿尔茨海默病前体蛋白（Alzheimer precursor proteinAPP）水解加工突变引起的，导致APP裂解产物β淀粉样蛋白过量产生，这是老年斑的主要成分，是阿尔茨海默的诊断标准。针对散发性迟发性阿尔茨海默的全基因组关联研究，发现患者小胶质细胞基因组存在多种突变，其中包括TREM2R47H突变，是AD患者遗传风险较高的变异。小胶质细胞TREM2的突变会导致细胞功能失调，引发早发性神经退行性综合症。恢复小胶质细胞功能并增强小胶质细胞功能是一种非常有潜力的治疗策略。

2023年8月3日，来自斯坦福大学的Marius Wernig团队在Cell Stem Cell上发表题为A cell therapy approach to restore microglial Trem2 function in a mouse model of Alzheimer’s disease的文章。该文发现利用小胶质替代法可以有效恢复阿尔茨海默病小鼠模型中的小胶质细胞功能。

首先，作者利用AD小鼠模型来研究循环来源的髓系细胞（circulation-derived myeloid cellsCDMCs）能否替代大脑中的驻留小胶质细胞。作者将小鼠模型5xFAD与GFP小鼠杂交，杂交后的小鼠骨髓细胞作为供体细胞，通过骨髓移植进行小胶质细胞替代。在小鼠三周大时骨髓移植后进行CSF1R抑制剂短暂处理。流式细胞术和组织学分析发现小鼠外周血和大脑中的移植细胞的有效嵌合率大于90%，并持续至少5个月。而仅接受移植的对照组仅20%嵌合率。组织学分析显示GFP+细胞广泛均匀掺入。作者检测了移植细胞的功能，发现CDMC对阿尔茨海默病的病理学反应与小鼠模型中的小胶质细胞相似。

接下来，作者将来自Trem2+/+; 5xFAD; Ubc-GFP 小鼠的骨髓细胞移植到Trem2-/-; 5xFAD 小鼠体内。分析发现小胶质细胞替代后，在Trem2-/-; 5xFAD中小胶质细胞的活性得到恢复。Iba-1+髓系细胞数量得到恢复但不完全。功能方面分析发现移植的Trem2+/+CDMC可以减少淀粉样蛋白沉积，并能够减少LAMP1+神经突触营养不良，恢复抗体斑块吞噬作用。转录组分析发现小胶质细胞被替代后，神经退行性疾病相关转录组的表达得到恢复，该相关转录组的表达依赖于Trem2，赋予小胶质细胞神经保护功能。Syk是Trem2受体下游重要的信号通路，也是检测Trem2激活的重要指标。作者分析发现小胶质细胞被替代后，Syk信号靶向的基因得到恢复，以及Syk介导的信号受体即表面受体Clec7和CD11c 也得到恢复。

本文研究表明Trem2突变小鼠的阿尔茨海默病模型中，全身造血干细胞移植可以替代小鼠小胶质细胞，并恢复小胶质细胞功能。这也表明高效小胶质替代是未来阿尔茨海默病的可行选择。目前的造血干细胞移植需要预先对骨髓进行毒性预处理，妨碍其在疾病治疗中的应用，未来致力于无毒预处理是重中之重。

https://doi.org/10.1016/j.stem.2023.07.006

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