【合成】武汉大学沈晓课题组新型卡宾试剂助力偕二氟亚甲基环丙烷化合物合成

亚甲基环丙烷是一类同时具有活性双键和张力三元环的化合物，不仅在生物活性分子中广泛存在，而且是有机合成中的重要中间体。向有机分子中引入氟原子可以显著改善分子的物理、化学和生物性质，因此含氟有机分子在诸多领域发挥了重要作用。在这个背景下，偕二氟亚甲基环丙烷化合物具有重要的应用价值。但是现有的几例合成偕二氟亚甲基环丙烷化合物的方法都存在较大的局限性，限制了该类化合物的应用。最近，武汉大学沈晓课题组设计开发了一类新的卡宾试剂，在有机催化剂存在下，在温和的可见光调控下，实现了与端烯烃的环丙烷化反应，并利用一锅法脱硅脱氟，高效合成了偕二氟亚甲基环丙烷类化合物（图1）。

图1.合成偕二氟亚甲基环丙烷化合物的背景和策略

新的卡宾试剂1a通过三氟甲基重氮甲烷与氯硅烷在DBU存在的条件下反应获得，可克级制备。该试剂在室温条件下可稳定保存3个月（图2）。

图2.合成三氟甲基硅基重氮

作者首先对卡宾试剂与烯烃反应生成环丙烷化合物的条件做了优化：在光照条件下对不同的有机催化剂、溶剂、光源等做了筛选。他们发现以2%的4CzIPN为催化剂，二氯甲烷作为溶剂，6 W 的460 nm蓝光作为光源，反应3h就可以以96%的分离收率获得环丙烷化合物3a。不加光催化剂，仅有少量产物；无光源照射或无催化剂、无光源时该反应均无目标产物生成（图3）。

a) Unless otherwise noted, the reaction conditions were as follows:2a(0.10 mmol),1a(0.13 mmol), DCM (1 mL), under irradiation by LEDs in N 2 , 3h; the conversion of1a, yield and dr of3awere determined by the analysis of 19F NMR spectroscopy of unpurified reaction mixture with PhCF 3 as an internal standard. b) Yield in parentheses refers to the isolated yield of the two diastereoisomers. DCM: dichloromethane; DCE, 1,2-dichloroethane; EA, ethyl acetate; THF, tetrahydrofuran. All values of E 1/2 Ox are the data versus SCE in MeCN.

图3.反应条件筛选

在最优条件下，作者对不同的硅基做了筛选，发现均可以较高的收率获得相应的环丙烷化合物，但非对映选择较差（图4）。

图4.不同硅基的筛选

作者以环丙烷化合物为原料，加入催化量的TABT，4Å分子筛，以THF作为溶剂，可以高效获得偕二氟亚甲基环丙烷化合物。作者随后成功实现了一锅法获得偕二氟亚甲基环丙烷化合物。4a也能在该反应条件下克级规模制备。作者对烯烃底物范围进行了考察，发现该反应有很好的底物普适性（图5）。在芳环上取代基的电性以及取代基的位置对反应几乎没有影响。杂环、烷基、1,1-二芳基取代、1,1-二烷基取代、1,1-烷基、芳基取代的底物均可兼容，得到目标产物。同时作者对于复杂药物分子的衍生物4ag、4ah也做了尝试，均可顺利得到目标产物。

图5.烯烃的底物拓展

作者对产物也做了相应的转化，4a在氢化时可获得顺式的二氟甲基取代的环丙烷化合物5；在铁催化下可顺利实现C-F键向C-Si键的转化。4ab用液溴溴化后得到化合物8。利用化合物8，在光催化条件下获得了其他方法难以制备的溴代偕二氟烯烃类化合物9（图6）。

图6.产物转化

作者对该反应的机理也做了初步的研究。向反应中添加TEMPO后产物完全被抑制，作者提出反应可能经历了自由基的过程。在反应中加入反式的10，目标产物的收率明显下降，同时获得大量的顺式的10，支持了该反应可能存在三线态-三线态能量转移机制；Hammett方程的斜率是负值支持反应过程中可能生成了苄基自由基，同时2ai的在反应后的产物比例支持该反应体系可能更容易得到稳定的三级自由基，进一步支持了体系中可能产生了三线态卡宾物种（图7）。DFT计算结果支持三线态卡宾A与烯烃2a的加成-环化机制是可能的（图8）。

图7.机理探究

图8.DFT计算

基于以上机理实验探究和DFT计算结果，作者提出了该反应的可能机理（图9）。光催化剂在光照下被激发，通过能量转移将1a激发到激发态，脱出氮气后得到三线态卡宾A，与2发生自由基加成得到双自由基B，之后分子内自由基—自由基偶联得到3，加入脱硅试剂后脱硅得到碳负离子C，C经过很快的氟负离子消除得到4。

图9.可能的反应机理

相关成果近期在线发表于Science China Chemistry。博士生陈锁为文章第一作者，沈晓教授为通讯作者。详细内容见：Suo Chen, Yizhi Zhang, Shanshan Liu, Xiao Shen*. Photocatalyzed [2+1] cyclization of alkenes and silylated trifluorodiazoethanes: Facile entry into (difluoromethylene)cyclopropanes. Sci. China. Chem., 2023. DOI: https://doi.org/10.1007/s11426-023-1676-y.