2023年欧肝会：确定一类新型口服小分子，能有效抑制HBV和HDV进入

临床阶段生物制药公司（Assembly Biosciences）管道内正有一种临床前阶段开发为口服剂型的HBV/HDV进入抑制剂（候选药物尚未提名）。在2023年欧洲肝脏大会上（EASL2023），研究人员描述了该候选药物的最新临床前开发进展。

该临床前研究出处，来源2023年欧肝会、Assembly Bio公司

一类新型口服小分子，能有效抑制乙型肝炎和丁型肝炎病毒的进入。研究人员介绍，慢性乙型和丁型肝炎病毒（HBV和HDV）感染估计分别影响着全球约2.96亿和1200万患者。HDV是一种卫星病毒，需要乙肝表面抗原（HBsAg）来感染肝细胞。与没有感染HDV的患者相比，HBV与HDV合并感染患者的疾病进展更快，发生肝脏相关结局的风险更高。

开发为每日注射剂型的HBV/HDV进入抑制剂bulevirtide（吉利德科学公司丁肝创新药）靶向宿主受体Na+牛磺胆酸共转运多肽（NTCP）可防止HBV和DHV进入肝细胞。当Bulevirtide联合替诺福韦酯使用时，可降低血清HDVRNA水平，并使合并感染者的丙氨酸氨基转移酶（ALT）水平正常化，当Bulevirtide联合聚乙二醇干扰素α使用时，还可以降低HBsAg水平。该研究领域，尚需开发为改善慢性HDV患者的强效可口服进入抑制剂创新疗法。

进入抑制剂有效地抑制了PHHs中的HDV和HBV感染，来源Assembly Bio

本研究中，研究人员确定了结构不同的口服生物可利用小分子HBV/HDV进入抑制剂的效力和特性。结果表明，新型进入抑制剂可有效地抑制HDV和HBV进入原代人肝细胞（PHHs）。通过IFA证明，进入抑制剂能有效抑制HDV进入PHHs。所选抑制剂的剂量-反应曲线通过图像分析来量化。

新型进入抑制剂有效抑制HBV和HDV进入HepG2-NTCP细胞，来源Assembly Bio

剂量反应曲线分析表明，人血清因素影响进入抑制剂的HDV效力。人血清因素对进入抑制剂的HBV和HDV效力影响的EC50值分别为18-37倍和20-38倍。

HEK293细胞中NTCP的抑制和PreS1的结合，来源Assembly Bio

新型进入抑制剂干扰NTCP依赖性胆汁酸摄取和HBV preS1结合。这些化合物抑制了NTCP依赖性胆汁酸摄取的半最大抑制浓度IC50=0.6 ~ 40 nM以及preS1结合的半最大抑制浓度IC50=1.9 ~ 18 nM。

AB-543, AB-640, AB-469, AB-258和AB-659的PK和ADME概况，来源Assembly Bio

据估测，食蟹猴为体内评估和人类PK预测最相关物种。新型强效进入抑制剂AB-543, AB-640, AB-469, AB-258和AB-659具有理想的PK曲线，显示出在猴子体内100%的生物利用度和高口服暴露，终末半衰期为3-7小时。同时，以上这些化合物表现出可接受的ADME特性：它们具有良好的代谢稳定性，分别在猴和人体内孵化45分钟后剩余85%以上。在Caco-2细胞中具有良好的表观通透性，无外流现象。无明显的CYP抑制和hERG负性。具有中等水动力学溶解度。AB-659有可能按每日一次100毫克剂量水平下实现所需的最低浓度覆盖率，这是使用人体PK参数预测重要方法之异速缩放法推算的。

该临床前研究结论：确定了一类新型高效、口服生物利用的HBV/HDV进入抑制剂，具有良好的类药属性（drug-like properties）。所发现的抑制剂干扰preS1的结合和NTCP介导的胆汁酸摄取，支持分子靶点是NTCP。这一系列进入抑制剂的先导优化正在进行中，预计将在2023年提名一个候选药物开发。

小番健康结语：在本届欧肝会上，Assembly公司科研人员共介绍了5份有关乙肝、乙肝合并丁肝病毒感染创新药的最新药物开发进展。以上这项临床前研究讲的是，发现并开发了一系列小分子口服的HBV/HDV进入抑制剂，它们具有良好类药性。计划将在今年提名候选药物的名称。该研究是由临床阶段生物制药公司（Assembly Biosciences）科学家，Marc P. Windisch博士在2023年欧洲肝脏学术交流年会上描述的（2023.6.21-24，奥地利维也纳）。