协和博新论坛|邓宏魁教授探讨化学重编程在再生医学中的应用

*本文转自中国医学科学院基础研究所/北京协和医学院基础学院官方公众号“协和基础医学”

重大疾病共性机制研究全国重点实验室已正式获得批复。根据整体规划与安排，重点室将根据实验室研究方向，开展系列学术报告会，邀请业内已取得辉煌成就的专家学者讲解相关科技领域前沿。2023年7月4日，第十期《协和博新论坛》在可胜大楼八楼西报告厅圆满举办。北京大学博雅讲席教授邓宏魁应全重室主任刘德培院士诚挚邀请，为师生们带来了题为“化学重编程：通向下一代再生医学之路”的精彩学术报告。本次论坛由基础所(院)所院长程涛教授主持，基础所(院)领导出席论坛，基础所、协和医院、苏州系统医学研究所500余位教职工学生现场及线上参会。

2021年《Science》发布世界最前沿125个问题，其中“人体组织或器官可以完全再生么？”引起极大关注。人类随着发育，细胞逐渐特化，而低等动物再生过程存在天然的、适应性的细胞命运重编程过程。邓宏魁教授在报告中介绍其团队基于细胞可塑性，建立了突破遗传的化学重编程技术体系。化学重编程易于穿透细胞且处理可逆、易于标准化、不整合到基因、易于多靶点同时调控、时间可控和可精确调控。化学诱导多潜能干细胞(CiPS)技术利用单基因Oct4与小分子组合VC6T诱导多潜能干细胞，其中小分子组合VC6TF可替代Yamanaka四因子，DZNep激活Oct4的表达，促进重编程。CiPS不同于转基因重编程，历经全新的分子途径，更安全有效。

邓教授团队随后利用人体细胞，发现人体细胞具有更加稳定的表观遗传修饰状态和更低的可塑性，重编程难度更大。但低等动物去分化过程为体外克服重编程障碍提供了思路。化学小分子诱导人体细胞重编程为多潜能干细胞（hCiPS细胞）所经历阶段中，中间可塑性状态表现出细胞去分化特征。至此，化学重编程技术的独特优势显现：激活再生潜能。与传统编程技术不同，化学重编程过程中存在高度可塑性的中间态，类似于低等动物的损伤再生过程。此外研究发现JNK抑制剂JNKIN8对中间阶段诱导获得再生特性至关重要。化学重编程更加安全简单，无需进行转基因操作；易于标准化，有利于对接临床转化。

在此研究工作基础上，邓宏魁教授团队推出诱导hCiPSCs试剂盒与方案。hCiPS技术在生物医学领域具有极广阔的应用前景。在糖尿病非人灵长类模型中证明了hCiPSCs来源的胰岛移植治疗糖尿病的安全性和有效性。

互动环节，邓宏魁教授就Kit应用、诱导过程表观变化、筛药策略、伦理问题与师生们深入交流探讨。程涛所院长指出，邓宏魁教授的研究是基础研究与转化相结合成功范例，是将过去科幻思考转为现实的重要一步。

最后，刘德培院士为本场活动进行总结。他指出，研究分为研究三个层次：整体-组织器官-细胞。邓宏魁教授研究可以克服传统类器官缺陷，精确激活，控制准确。他赞赏邓宏魁教授深入浅出的报告，并从重大疾病共性机制角度提出解决问题方法；强调邓宏魁教授的研究是从基础探索、临床问题、到解决问题的创新链条，是面向世界科技前沿的深入探索。

今后，重大疾病共性机制研究全国重点实验室将坚持两个转化：临床医学问题转化为科学问题，分解研究，再转化应用于临床，最终促进降低重大疾病及多病共发的发病率，提高疾病治愈率，推动疾病“促防诊控治康”水平，满足国家重大战略需求。

嘉宾介绍

邓宏魁，北京大学博雅讲席教授，北京大学干细胞研究中心主任，清华-北大生命科学联合中心高级研究员，国家杰出青年科学基金获得者，入选教育部重大人才项目，973项目和国家重点研发计划首席科学家。课题组长期以来致力于开发调控细胞命运的新方法和建立多潜能干细胞制备的全新底层技术，累计发表论文160余篇，被引用18,000余次，尤其在小分子化合物诱导细胞命运转变方面做出了一系列开拓性工作：

1）首次实现完全使用小分子化合物逆转“发育时钟”，让小鼠体细胞重新获得多潜能性（Science, 2013），在后续的研究工作中揭示了化学重编程全新的分子机制（Cell, 2015; Cell Stem Cell, 2018），一系列成果开创了全新的体细胞重编程体系；

2) 首次实现完全使用小分子化合物诱导人类体细胞转变为多潜能干细胞（hCiPS细胞）（Nature, 2022），是我国从源头上独创的新一代多潜能干细胞制备技术；

3）利用小分子化合物建立了一种全新的具有全能性特征的干细胞（EPS细胞）（Cell, 2017），从小鼠2细胞胚胎建立了新型全能性干细胞（TPS细胞）（Cell Res, 2022）；

4）利用小分子化合物实现功能成熟细胞在体外的长期维持（Science, 2019），从多潜能干细胞诱导制备功能成熟的肝细胞，在急性肝衰猪模型上成功完成了人工肝治疗的动物实验；从多潜能干细胞高效分化制备功能成熟的胰岛细胞，在糖尿病小鼠和猴模型上验证了有效性和安全性（Nature Medicine, 2022, Nature Metabolism, 2023）；

5）实现小分子化合物诱导小鼠体细胞成为功能性神经元（Cell Stem Cell, 2015），并实现了在成年小鼠大脑中将体细胞原位转变神经元的体内重编程（Cell Discov, 2021）；

6）首例CRISPR编辑干细胞治疗HIV和白血病患者(N Engl J Med, 2019)。

协和博新论坛

《协和博新论坛》（PUMC BroadInnovation Forum）是由基础所院主办的系列学术文化讲座，以“筑根基、促创新、济民生”为主题，主要邀请多学科领域内的专家主讲。关注基础医学进步，助力青年医生成长，荟哥一直持续陪伴大家关注着论坛的发展与成长，未来，也将不断给大家传递最新的动态。

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内容来源 | 协和基础医学
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