金浩杰/王力勤/Rene Bernards探讨癌症靶向治疗“组合拳”策略

近日，上海交通大学医学院附属仁济医院-上海市肿瘤研究所金浩杰研究员与荷兰癌症研究所王力勤研究员（目前就职于中山大学肿瘤防治中心）、René Bernards教授作为共同通讯作者在Nature Reviews Drug Discovery 期刊上发表了长篇综述文章Rational combinations of targeted cancer therapies: background, advances and challenges ，对靶向癌症治疗组合的背景、优势及挑战进行全面梳理和总结【1】。

在过去的20年里，导致癌症基因缺陷的相关研究促进了大量新型靶向药物的涌现。虽然有些靶向药物最开始可能非常有效，但单药治疗过程中的耐药性问题一直是癌症治疗的最大障碍之一。合理的联合用药方案可以克服或避免耐药性，但是不同药物的组合又远远超过了临床上可以进行测试的数量。因此，如果能够对目前的癌症靶向治疗“组合拳”进行全面梳理总结，不仅有助于推动更多有效联合用药方案的发现，还能为癌症的临床治疗提供重要依据。

介绍

20世纪40年代首次使用化疗药物治疗癌症的临床结果表明，单一化疗药物治疗只能获得短暂的缓解，由此促成了使用联合化疗来克服耐药性的研究【2】。随后在上世纪80年代起，对癌症生物学特点和致癌基因的了解促进了大量靶向治疗的发展。早期著名的成功例子包括伊马替尼（Imatinib）治疗BCR-ABL融合基因导致的慢性粒细胞白血病（CML）、曲妥珠单抗（Trastuzumab）治疗HER2阳性乳腺癌等。然而，很快发现靶向药物治疗跟化疗一样，单药治疗耐药问题不可避免，因此寻找联合靶向治疗以获得更持久的疗效成为热门研究领域。药物联合治疗的鸡尾酒疗法针对艾滋病的例子也说明了药物组合可以实现对疾病的长期控制。因此，该综述重点讨论了靶向治疗耐药的机制以及如何量身定制联合治疗策略来克服这些不同机制的耐药性，并探讨了临床开发这些药物组合的研究策略、挑战和未来前景。

靶向治疗历史

二代测序技术的发展使得癌症基因组测序成为可能，实现了对不同癌症类型中存在的基因变异进行全面解析，如癌基因的激活突变和抑癌基因的失活突变。靶向癌基因的激活突变在开发靶向癌症药物一直处于主导地位。从2006年到2020年，美国FDA批准了针对18种癌症中基因组突变的51种不同的靶向药物开发，这种基因组引导的癌症治疗方法是通常被称为“个性化医疗”或“精准医疗”。但是精准医疗集中于攻克功能获得性突变。目前常见的针对被激活的突变驱动癌基因的靶向治疗药物在临床上的应用包括EGFR抑制剂用于EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）、BRAF抑制剂用于BRAFV600E突变的黑色素瘤和KRAS抑制剂用于KRASG12C突变的NSCLC等。虽然这些靶向治疗药物有一定的治疗效果，而且相较于化疗的毒性也更小，但是肿瘤会产生对这些单药靶向治疗的耐药性。这些临床方面的发现促进了对于癌症抗药性的研究。

靶向治疗抗药性

肿瘤细胞的耐药性可分为原发性耐药和获得性耐药。前者在使用抗肿瘤药物前就存在于肿瘤细胞中，与药物的使用无关，后者是由药物诱导产生的，即在药物使用前对药物敏感，而在药物应用后产生的耐药。

靶向治疗原发性耐药的一个典型例子是使用EGFR阻断抗体西妥昔单抗 Cetuximab治疗晚期结直肠癌。西妥昔单抗于2004年首次被批准用于该适应症的临床应用，但约50%的患者对该药物具有内在耐药性。KRAS是EGFR下游信号传递的关键组成部分，在大约30 - 40%的结直肠癌患者中发生该基因的激活突变。当EGFR信号被西妥昔单抗阻断时，突变KRAS蛋白可以维持EGFR下游的信号，从而导致KRAS突变的结直肠癌肿瘤对西妥昔单抗治疗初始没有反应。

获得性耐药的患者对靶向药物的反应在治疗过程中会逐渐降低。例如，在KRAS野生型结直肠癌患者中，对EGFR抑制剂西妥昔单抗的获得性耐药通常发生在开始治疗后的几个月内。从广义上讲，获得性耐药机制可分为通过突变产生的遗传耐药和由癌症表观遗传调控变化引起的非遗传性耐药（图1）。

图1 肿瘤发生获得性耐药的不同机制

可能的联合治疗

自1958年以来，人们一直在探索联合疗法来对抗癌症的耐药性。最初联合疗法的成功被认为是基于对非重叠耐药机制的联合阻断作用。最近有学者认为联合疗法的组合效应可以通过在一个大型异质性肿瘤患者群体中靶向不同亚群来解释【3】。在这些情况下，两种药物都具有一定的单药活性，两种药物联合使用优于单药作用。因此，基于不同原理的联合治疗可能会通过药物之间的协同作用而达到更显著、更持久的疗效。

基于对与治疗耐药相关的潜在分子机制的深刻理解，合理的药物组合在癌症治疗中具有潜在的强大作用。作者们梳理了一些现有的这类联合疗法的原理，比如基因型特异性合成致死、药物特异性合成致死、附加杀伤力、致癌信号的双重阻断、多节点抑制、间歇给药、交替给药等等（图2）。近年来，该综述的三位作者在探索上述联合治疗策略中合作做了一系列非常精彩的工作。例如，2021年金浩杰研究员和Rene Bernards教授合作发现的EGFR抑制剂与肝癌一线药物仑伐替尼联合使用可以发挥药物性合成致死作用（详见BioArt报道：专家点评Nature封面论文丨覃文新团队等多方合作，发现仑伐替尼精准治疗肝癌的联合靶点）【4】。2022年王力勤研究员、金浩杰研究员和Rene Bernards教授合作发现的死亡受体5（DR5）可以特异性清除药物诱导的衰老肿瘤细胞来达到交替给药治疗肿瘤的目的（详见BioArt报道：Nat Cancer | 王力勤/金浩杰/覃文新/René Bernards等合作发现清除衰老肿瘤细胞的癌症治疗方案）【5】。另外，还有多种基于免疫治疗方法的组合，比如GAS-STING信号通路的激活促进I型干扰素的产生和MHC I类抗原递呈机制的上调，这可以增强T细胞对癌细胞的免疫力，因此可以解释DNA损伤疗法和免疫疗法之间所观察到的协同作用。除此之外还有调节T细胞抗肿瘤活性的免疫调节方法等等，并在文中，作者也总结了邻域内现今已被FDA批准的免疫联合疗法（图3）。

图2 合理的肿瘤联合治疗策略

图3 基于免疫疗法的联合策略

挑战与展望

在没有明确科学依据的情况下对药物组合进行测试的临床试验，会使许多患者接触到具有潜在毒性的药物，这样所得出方案临床益处很小。目前在ClinicalTrials.gov网站上列出了超过9万项癌症试验，其中突出了两个主要问题。首先，没有足够资源来测试所有可能的药物组合。其次，无原理的让患者接触具有潜在毒性且不太可能成功的药物组合不合规范也没有足够的患者测试所有的药物组合。

制药公司不断评估以新组合开发药物的新机会，而公司要辨别众多机会中的哪些是非常及其耗时的。虽然，在研发阶段有着不错的数据，但很多决策并不是科学原理可以决定的，而是出于对财务方面的考虑（例如，规模、患者群体）。确实作为后期临床试验，是需要制药公司的巨大的资源来支持。鉴于在学术环境中缺乏学术临床试验的资助机会，想要提供完整临床数据的证明是非常具有挑战性的。因此，积极开展研究与临床部门之间的合作，建立更多相关合作研究基金等，开展一些概念验证临床试验来产出更快地为患者带来有效果的药物组合，从中获得的对少数患者临床获益的证据展示出最初的获益迹象，是可以获得制药公司的兴趣一个不错的途径。

作为另一个挑战，联合用药的最大问题是难以预测药物联合用药的治疗相关毒性。这是导致临床试验失败很常见的一个问题。联合疗法有时在每种药物的原始剂量下进行。这些原始耐受剂量往往定义在每个单药的最大耐受剂量。这样的药物联用，也可能使病患承受着多倍的药物毒性。因此，领域内也在讨论不需要使用靶向药物的最大耐受剂量也可有效的抑制肿瘤生长信号通路。这样，一来可以减少药物给病患带来的药物毒性，二来也可以延长给药的时段来更好的控制肿瘤，从而以“少即是多”来增加临床试验成功的机率。针对这点，FDA 启动了Project Optimus，旨在改进靶向抗癌药物的剂量发现和剂量优化。

未来的方向

在过去许多科研文献展示了强大的协同药物组合，但其中很少能够成功向临床护理。然而，在可预见的未来，一些新技术有望加速这一进程。例如，基于协同致死的概念，在体内，体外模型中利用CRISPR-CAS9为基础的功能缺失基因筛选 (loss-of-function genetic screen) 来发现合理高效的药物组合。另外，重新利用已批准的药物进行药物文库的高通量筛选也可能会提供新的可能性。该类药物的剂量和毒性已得到相对完善的研究，可缩短开发此类药物组合的时间和成本。此外，结合各类组学方法正在兴起，对以了解耐药性，识别新的药物组合和发现新的生物标志物，对靶向治疗的敏感性有着很好的推进作用。液体活检，例如检测血液中的游离肿瘤 DNA 或循环肿瘤细胞，现今也用于对于监测个体患者对治疗反应并识别耐药性相关基因突变的早期迹象。这将极大限度地为个体患者即时性的选择最有效的药物组合。这里也值得讨论的是，近年来发展出的多种人工智能算法可帮助从复杂的数据集中例如：大规模基因组学项目，全基因组的泛癌分析和癌症基因组图谱，遗传依赖性综合数据库，多样化的细胞环境识别潜在的强大药物组合。最后，如何整合以上这些创新性的设计并开展快速和高效的开创性临床试验来测试有前途的药物组合也是需要重视的。

如何将新型联合疗法在动物实验中的肯定转化为临床的相关性成为了以后发展的重中之重。总之，从艾滋病等疾病中了解到，联合疗法可以把一种致命的疾病变成一种慢性疾病。显示出强大协同作用的癌症靶向药物合理组合是合乎逻辑的前进方式。因此，在短期内为患者带来临床益处的更大可能是来自于现有药物的更好组合而非寻找更多的药物新靶点。

由于课题组发展需要，金浩杰课题组与王力勤课题组联合招聘博士后

应聘要求

年龄不超过35岁，获得或即将获得分子生物学、细胞生物学、生物化学、免疫学或基础医学相关专业博士学位。熟悉并掌握分子生物学、生物化学及细胞生物学技术，有CRISPR文库筛选相关生物信息背景，小鼠实验，以及肿瘤靶向药物和肿瘤免疫相关研究经历者优先考虑，并至少发表过一篇第一作者署名的文章。

金浩杰

介绍网页：https://researcher.rjmart.cn/15514/4295F3DB9018BB25

王力勤课题组

介绍网页：https://researcher.rjmart.cn/13566/43EE50644E323A8F

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原文链接：

https://doi.org/10.1038/s41573-022-00615-z

制版人：十一

参考文献

1. Jin H, Wang L & Bernards R. Rational combinations of targeted cancer therapies: background, advances and challenges. Nat Rev Drug Discov. (2022).

2. Frei, E. III et al. A comparative study of two regimens of combination chemotherapy in acute leukemia. Blood 13, 1126–1148 (1958).

3. Plana, D., Palmer, A. C. & Sorger, P. K. Independent drug action in combination therapy:implications for precision oncology. Cancer Discov. 12, 606–624 (2022).

4. Jin H, et al. EGFR activation limits the response of liver cancer to lenvatinib. Nature. 595, 730-734 (2021).

5. Wang L, et al. cFLIP suppression and DR5 activation sensitize senescent cancer cells to senolysis. Nat Cancer. 3, 1284-1299 (2022).