ECCO主席视角丨克罗恩病一线生物制剂迎来平行推荐

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CD患者生物制剂的一线与二线治疗药物，到底怎么选？

克罗恩病（CD）是一种病因未明的慢性消化道炎症性疾病[1]，随着对CD研究的不断深入，一些炎症细胞因子或介质在CD发病机制中的重要作用逐渐被发现，并在此基础上涌现了一系列新型生物制剂[2]，自此，CD的治疗进入到“百花齐放”的生物制剂时代。由于CD的治疗需要长期坚持甚至终身用药，“怎样选择合适的一线生物制剂和排序方案，才可以使患者获益更大”成为临床中广泛关注的热点问题（图1）。

乌司奴单抗是一种阻断白介素（IL）-12/IL-23的p40亚基的单克隆抗体，在多项随机临床试验和真实世界研究中被证明有效且安全[3]。近日，炎症性肠病（IBD）领域著名学者Ferdinando D’Amico，同ECCO两任主席Laurent Peyrin-Biroulet和Silvio Danese在Journal of Crohn's and Colitis发表的一篇综述[3]，全面总结了乌司奴单抗治疗中重度CD的疗效及安全性的现有数据，并定位乌司奴单抗在中重度CD治疗中的使用顺序。

图1 中重度 CD生物制剂 推荐 使用顺序

一线治疗，早期使用，快速获益

Laurent教授和Silvio教授在PubMed、Cochrane Library和Web of Science数据库中，检索了截止至2021年9月报告的关于乌司奴单抗治疗CD患者疗效和安全性的所有研究，以及主要国际会议[如消化系统疾病周（DDW）、欧洲炎症性肠病学会（ECCO）大会和欧洲胃肠病学周（UEGW）]的摘要[3]，并对所有参考文献进行准确的评估。根据现有研究，该综述对乌司奴单抗治疗CD患者（包括妊娠、老年人、肛周疾病、肠外表现等特殊人群）的疗效和安全性作出肯定，同时根据与其他生物制剂的多项对比研究结果，证实了乌司奴单抗一线治疗CD与抗TNF药物同样强效。

该综述纳入的一项RCT事后分析[4]，比较了英夫利西单抗和乌司奴单抗治疗420例生物制剂初治CD患者的疗效和起效速度，在治疗6周后，英夫利西单抗组和乌司奴单抗组的临床应答率、临床缓解率和粪便钙卫蛋白改善率无显著差异。

SEAVUE研究[5]作为首个生物制剂治疗中重度活动性CD的头对头研究同样被纳入综述。该研究旨在比较未使用过生物制剂治疗的中重度活动性CD患者中，乌司奴单抗和阿达木单抗治疗1年的疗效和安全性。结果显示，第52周时，两组在临床缓解率、内镜应答率及内镜缓解率方面均无明显差异。不过，乌司奴单抗的持续临床应答率以及终止治疗患者比例显著优于阿达木单抗（图2），显示出其在长期疗效方面的优势。

图2 乌司奴单抗持续临床应答率以及终止治疗患者比例显著优于阿达木单抗

另外一项被纳入综述的回顾性研究包含近3000例患者[6]，该研究评估了接受抗TNF药物、乌司奴单抗或维得利珠单抗治疗的IBD患者中生物制剂的药物留存率，随访了8219人-年。第12个月时，乌司奴单抗治疗CD的药物留存率显著高于维得利珠单抗、英夫利西单抗和阿达木单抗（分别是80.0% vs. 73.5%、68.1%和64.2%，P=0.01）（图3）。

图3 四种生物制剂药物留存情况

基于上述研究，两位学者认为，乌司奴单抗是一种作用迅速且持久、免疫原性低、安全性高的药物，因此可以在中重度活动性CD患者中使用，以便使患者快速、长期获益[4]，故将乌司奴单抗与抗TNF药物平行推荐用于CD的一线治疗（图4）[3]。

图4 一线治疗方案推荐

二线治疗，选择合适靶点，

最大化获益

临床上，抗TNF药物广泛应用于CD的一线治疗。然而人们逐渐认识到，约三分之一的患者使用抗TNF药物出现原发性无应答[7]，而23%~46%的患者在治疗第一年出现继发失应答[8]。对于这部分患者，又该如何治疗呢？对此，几位学者认为：抗TNF治疗失败后不推荐使用第二种抗TNF药物，而是推荐转换机制，使用乌司奴单抗或者维得利珠单抗（图5）。

图5 二线治疗方案推荐

有研究发现，与抗TNF治疗应答者相比，抗TNF治疗无应答的患者黏膜中IL23受体的诱导转录因子表达水平更高[9]。另一研究发现，在抗TNF难治性CD患者中，CD14+巨噬细胞产生的IL-23会介导CD4+T细胞抵抗细胞凋亡，持续炎症状态[10]。这些均提示，IL23是抗TNF治疗失败CD患者的合适分子靶点。而乌司奴单抗是一种人源化单克隆IgG1抗体，能够特异性结合IL-12/IL-23的p40亚基，阻止其与NK细胞或T淋巴细胞表面高亲和力受体IL-12Rβ1结合，从而抑制细胞因子的信号传导和多种效应细胞的进一步激活，对肠道及肠外炎性反应均有抑制作用[11]。

多项研究也证实了乌司奴单抗用于抗TNF失效CD患者治疗的疗效优势。一项研究纳入56例一种抗TNF药物治疗失败CD患者，结果显示，乌司奴单抗治疗抗TNF药物失效的CD患者，疗效优于另一种抗TNF药物（76% vs 43%，P=0.015）（图6）[12]。另外一项Meta分析显示，乌司奴单抗和维得利珠单抗在诱导治疗期疗效相似，但在维持治疗期，乌司奴单抗的疗效优于维得利珠单抗[13]。

图6 治疗抗TNF药物失效的CD患者，乌司奴单抗疗效优于另一种抗TNF药物

近日，一项系统综述和网络荟萃分析表明，与维得利珠单抗相比，乌司奴单抗在诱导临床缓解方面排名最高（SUCRA 0.58 vs SUCRA 0.45）[14]。

基于此，几位学者认为，乌司奴单抗和维得利珠单抗具有同样良好的安全性，但根据间接研究[15]，抗TNF药物失效的中重度CD治疗，使用乌司奴单抗比抗整合素更有效，提示在CD患者中，应首选乌司奴单抗，并且在维得利珠单抗之前使用[3]。

小结

在这篇研究中，随机临床试验和真实世界研究均证实了乌司奴单抗治疗中重度CD的安全性和有效性。乌司奴单抗可作为一线或二线治疗，即使是在老年人和有肠外表现的患者等特定亚群中也是一种可靠的选择[3]。该研究再次打开了临床决策思路，CD患者的一线生物制剂治疗，从来都不是只有抗TNF药物这一种选择。乌司奴单抗具有良好的疗效和安全性，有望为CD患者带来更多获益。

参考文献

[1]TORRES J,et al. Lancet，2017，389（10080）：1741-1755.

[2]郑晗晗 等.医学新知,2021,31(06):447-454.

[3]D’Amico F, et al. Journal of Crohn's and Colitis, 2022, 16(Supplement_2): ii30-ii41.

[4]Narula N,et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2021, April 7; S1542– 3565[21]00394-3.

[5]B.E. Sands et al. DDW 2021

[6] Ko Y, et al. Aliment Pharmacol Ther 2021;54:292–301.

[7]Ma C, et al. Best Practice & Research Clinical Gastroenterology, 2019, 38: 101604.

[8]Ben-Horin S,et al. Aliment Pharmacol Ther. 2011 May;33(9):987-95.

[9]Schmitt H, et al. Gut. 2019 May;68(5):814-828. p3p7

[10] Schmitt H, et al. Semin Immunopathol. 2019 Nov;41(6):737-746.p5

[11]DEEPAK P,et al. Gastroenterol Clin North Am，2017，46（3）：603-626.

[12]Cerpa Arencibia A, et al. ECCO Abstracts 2020. P679.

[13]Parrot L. Aliment Pharmacol Ther. 2022 Feb;55(4):380-388. p6

[14]Singh S, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol 2021, October 21; S2468–1253[21]00312-5.

[15]Singh S,et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2021 Dec;6(12):1002-1014.

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