一例国产曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗新辅助治疗HER2阳性/HR阳性乳腺癌的病例分享

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HER2阳性乳腺癌为恶性程度高且预后较差的亚型。在患者手术或放疗前进行全身性、系统性的新辅助治疗可明显缩小肿瘤原发灶，降低临床分期，从而提高患者病理学完全缓解（pCR）率。尤其是靶向药物出现后，单靶、双靶方案应用于新辅助治疗阶段大大改善患者的远期预后。本文分享一例HER2阳性/HR阳性局部晚期乳腺癌经“国产曲妥珠单抗*（汉曲优）+帕妥珠单抗联合化疗”方案新辅助治疗获得部分缓解（PR）的病例，阐明三阳性乳腺癌新辅助治疗思路及曲妥珠单抗生物类似物的疗效和安全性。

病例简介

61岁女性患者，因“发现左乳肿物4月余”入院治疗。“高血压”病史5年余，口服“氨氯地平片”控制欠佳；2008年因“子宫肌瘤”行“子宫切除术”；2013年因“卵巢囊肿”行“双侧卵巢切除术”；2015年行“甲状腺结节切除术”。绝经年龄51岁，G4P1A3。

入院查体

左侧乳腺外上侧象限2点钟位距乳头约20mm处可触及一大小约40*30mm肿块，质韧，边界尚清，形态欠规则，活动度欠佳，无压痛。左腋窝可触及一大小约20*20mm肿块，质韧，边界尚清，形态欠规则，活动度欠佳，无压痛。右乳及右侧腋窝未触及明显肿块。

实验室检查

• 乳腺B超（2021-10-4）：左乳腺12-3点钟连接乳头可见一低回声团块，大小约40*26mm，BI-RADS 4类。形态不规则，边界欠清，内回声不均，内可见不规则液性暗区及多个强光点回声，CDFI：可见血流信号。

• 病理检查：（左侧乳腺肿物及腋窝淋巴结）导管乳头状瘤癌变（浸润性癌，非特殊类型，Ⅱ级）。腋窝淋巴结内癌转移。免疫组化：CK5/6（部分+）、P63（部分+）、ER（+）、PR（+）、E-ca（+）、CD34（血管+）、P120（膜+）、HER2（3+）、Ki-67（+25-50%）、P53（+＞75%）。

患者于2021-10-16开始行“白蛋白紫杉醇+卡铂+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗”（TCbHP）方案新辅助治疗共6个周期。

2022-2-23复查乳腺超声示，左乳腺12-2A可见范围约14*5mm低回声，BI-RADS 6类。形态不规则，边界不清晰，内回声不均匀，内见点状强回声，CDFI：可见血流信号。右侧乳腺腺体结构紊乱，内回声不均匀，反复探查未见明显肿块声像。左侧腋窝多发实性结节（肿大淋巴结？）；右侧腋窝多发实性结节（淋巴结？）；左侧锁骨上窝低回声结节（淋巴结？）。疗效评估为PR。

术前诊断

左乳癌伴腋窝淋巴结转移（cT3N1M0，ⅢA期，LuminalB HER2阳性）。

手术治疗及疗效评估

手术：患者于2022-2-25接受左乳癌改良根治术。术后诊断：左乳癌伴腋窝淋巴结转移（ypT2N3M0，ⅢC期，LuminalB型）。

术后病理：（左侧）乳腺改良根治标本（新辅助化疗后）：浸润性癌，肿瘤大小约25*15*6mm，肿瘤周围组织内可见组织细胞和淋巴细胞浸润。MP分级为3级。乳头及皮肤组织未见癌。四周切缘及基底切缘未见癌。（左侧）腋窝及（第三水平）淋巴结内见转移癌（分别为4/18、1/5）。免疫组化：ER（+）、Ki-67（+＜5%）、PR（-）、HER2（1+）。

病例小结

本例患者诊断为左乳癌，腋窝淋巴结阳性，分子分型为三阳性（HER2阳性、HR阳性）乳腺癌。根据2019年中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南，初诊时肿瘤体积＞2cm或存在淋巴结转移的HER2阳性乳腺癌患者推荐新辅助治疗，首选方案为曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合化疗的双靶治疗方案[1]。经过6周期“国产曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+白蛋白紫杉醇+卡铂”新辅助治疗实现PR，随后行“左乳改良根治术”，术后病理显示MP分级为3级。又一次验证国产曲妥珠单抗在新辅助治疗阶段的优越疗效。

专家点评

HER2阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15%-20%，恶性程度高，易复发转移[2]。激素受体（HR）包括包括雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR），ER和（或）PR阳性统称为HR阳性患者。研究显示，10-15%的患者同时存在HER2阳性和HR阳性[3]，即“三阳性乳腺癌”。新辅助治疗已经成为当前乳腺癌综合治疗中的重要组成部分，其出现拓展了乳腺癌手术的适应证，改变了乳腺癌临床诊疗模式。化疗联合靶向的新辅助治疗也是三阳性乳腺癌的主要治疗模式之一。

在NeoSphere研究[4]中，HER2阳性/HR阳性亚组患者接受双靶联合化疗新辅助治疗pCR率为26%（HER2阳性/HR阴性为63.2%）。回顾HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的相关研究发现，不管是单靶时代的NOAH[5]还是双靶时代的NeoSphere[4]、KRISTINE[6]、TRYPHAENA[7]等均显示，无论HR状态如何，患者在新辅助治疗阶段均可从曲妥珠单抗+化疗或曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗+化疗的治疗中显著获益。因此，HER2阳性/HR阳性乳腺癌还是归属于HER2阳性乳腺癌，国内外指南强调HER2阳性/HR阳性乳腺癌的早期和晚期治疗基础是抗HER2治疗，在此基础上联合化疗或内分泌治疗[1,8]。本病例中，患者使用首个国产曲妥珠单抗生物类似物联合方案进行新辅助治疗，疗效显著。

生物类似物与参照产品高度相似，质量、安全性和有效性均有严格标准。国产曲妥珠单抗的研究设计和实施过程遵循中国、欧盟和美国等生物类似药法规标准，在全球多地区开展头对头临床研究，在疗效、安全性和免疫原性方面均无临床意义的差别[9]。基于此，国产曲妥珠单抗分别获得中国国家药品监督管理局（NMPA）和欧洲药品管理局（EMA）批准上市，成为首个“中欧双批”的曲妥珠单抗生物类似药。为HER2阳性乳腺癌患者提供了新的用药选择，让更多HER2阳性乳腺癌患者能够享受到等效于曲妥珠单抗原研药的产品，提高生存获益。

本病例患者为三阳性乳腺癌，使用“国产曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+化疗”方案新辅助治疗，6个周期后获得PR，同时并未出现特殊的安全性问题。结果证明国产曲妥珠单抗在HER2阳性HR阳性局部晚期乳腺癌患者的治疗中疗效显著，安全性良好，临床上可以替代使用。

参考文献：

[1].中国临床肿瘤学会指南工作委员会．中国临床肿瘤学会（CSCO） 乳腺癌诊疗指南（2019）[M]．北京：人民卫生出版社，2019.

[2].Loibl S, Gianni L. HER2-positive breast cancer. Lancet. 2017 Jun 17;389(10087):2415-2429.

[3].Alataki A, Dowsett M. Human epidermal growth factor receptor-2 and endocrine resistance in hormone-dependent breast cancer. Endocr Relat Cancer. 2022 Jun 23;29(8):R105-R122.

[4].Gianni L, Pienkowski T, Im YH, et al. Efficacy and safety of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in women with locally advanced, infl ammatory, or early HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a randomised multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012; 13: 25–32.

[5].Gianni L, Eiermann W, Semiglazov V, et al. Neoadjuvant and adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positive locally advanced breast cancer (NOAH): follow-up of a randomised controlled superiority trial with a parallel HER2-negative cohort. Lancet Oncol. 2014 May;15(6):640-7.

[6].Hurvitz SA, Martin M, Symmans WF, et al. Neoadjuvant trastuzumab, pertuzumab, and chemotherapy versus trastuzumab emtansine plus pertuzumab in patients with HER2-positive breast cancer (KRISTINE): a randomised, open-label, multicentre, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2018 Jan;19(1):115-126.

[7].Schneeweiss A, Chia S, Hickish T, et al. Pertuzumab plus trastuzumab in combination with standard neoadjuvant anthracycline-containing and anthracycline-free chemotherapy regimens in patients with HER2-positive early breast cancer: a randomized phase II cardiac safety study (TRYPHAENA). Ann Oncol. 2013 Sep;24(9):2278-84.

[8].Cardoso F, Senkus E, Costa A, et al. 4th ESO-ESMO International Consensus Guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 4)†. Ann Oncol. 2018 Aug 1;29(8):1634-1657.

[9].Xu B, Zhang Q, Sun T, et al. Efficacy, Safety, and Immunogenicity of HLX02 Compared with Reference Trastuzumab in Patients with Recurrent or Metastatic HER2-Positive Breast Cancer: A Randomized Phase III Equivalence Trial. BioDrugs. 2021 May;35(3):337-350.

*注：本文中汉曲优为复宏汉霖研发生产的曲妥珠单抗

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