21CC｜结直肠癌患者基因检测率不足，如何推动肿瘤治疗进入精准时代?

21世纪经济报道记者朱萍 实习生 林昀肖 北京报道“在TAILOR研究中，我们通过RAS检测，把能够从抗EGFR治疗中获益的病人挑选出来，再进行治疗，取得了令人欣喜的结果，佐证了患者分层和疗效之间的关系。”近日，同济大学附属东方医院肿瘤医学部教授李进向21世纪经济报道记者表示。

资料显示，在我国，76.9%结直肠癌患者首次确诊即处于中晚期。在中晚期/转移性结直肠癌患者中，52.98%的RAS基因状态都为野生型，对于这部分患者而言，已有临床研究证明能够通过特定的靶向药物（如抗EGFR单抗）治疗实现生存获益，改善预后。但当前我国RAS检测率仅为41.4%，远低于欧洲90%以上的检测率，随之带来的，便是精准治疗的低应用率，据悉，中国结直肠癌患者靶向药的使用率仅为31.27%。

如何让更多的国内患者进行肿瘤基因检测，促进肿瘤规范化治疗，李进认为，助力之一，是将肿瘤基因检测纳入医保报销范围，指导患者精准用药，使真正适用靶向药物的病人进行药物治疗。

伴随诊断促进结直肠癌治疗精准化

关于中国结直肠癌的现状，李进表示，随着我国经济发展和居民生活习惯的改变，结直肠癌的发病率大幅提升，这与发达国家情况类似。中国结直肠癌平均每年新发病例数约55万，世界卫生组织数据显示，我国结直肠癌发病率排名第2，死亡率位居第5。中国结直肠癌诊疗仍面临较大挑战。

李进指出，目前，我国大部分结直肠癌患者发现即为中晚期。这是因为我国早筛早诊早治完成还不够，尤其在国内偏远地区和农村地区，每年体检筛查人群比例不高，且结直肠癌早期症状较为隐匿。

“一些症状如大便性状改变或大便出血，有些患者可能仅认为是痔疮。现在可以通过基因筛查，比如粪便基因检测、大便隐血试验等普查手段进行早筛，对于高危人群，比如家族中有多个结直肠癌患者、患有结肠炎症以及MMR（错配修复基因）缺失患者等，我们建议早一点做筛查。早发现、早治疗，五年生存率也会提高。” 李进表示。

据了解，药企与基因检测等企业也在将药物伴随诊断试剂，以期更好地推动诊断。如基于我国结直肠癌诊疗现状，默克与8家基因测序和体外诊断企业基于TAILOR研究达成深度合作，有望助力全球首批全RAS（NRAS+KRAS）西妥昔单抗伴随诊断试剂盒的诞生。据悉，TAILOR研究作为全球首个由中国研究者开展的、使用NGS进行患者筛选入组的转移性结直肠癌大型的、多中心III期抗EGFR治疗研究，是第一个探研西妥昔单抗联合FOLFOX治疗中国RAS野生型晚期结直肠癌生存获益的临床试验，也证实了患者分层和疗效的因果关系。李进介绍，TAILOR研究由几十家医院共同参与，最后证明在一线治疗中，用FOLFOX-4方案联合西妥昔方案能够显著延长患者的无进展生存期（PFS）。

默克中国医药健康肿瘤事业部负责人袁泽之指出，精准治疗是为患者的“量体裁衣”。在药物使用前，通过伴随诊断试剂盒筛选出适合该疗法的病人。在筛选中，医院病理科通过分子检测将敏感病人筛选出来，这个检测过程中检测试剂非常重要。目前医院的检测平台不同，所用的试剂也多是购自于不同的厂家，各个厂家检测试剂盒质控标准、检测靶点也会不同，因此如何去实现检测的规范化和标准化，确保结果的准确性是亟需解决的问题。“因此我们需要构建整体诊疗生态圈，临床医生、病理医生、医药企业、试剂检测公司多方合作，打通各方面壁垒，从检测的源头去进行规范化。”

基因检测带来肿瘤精准治疗

如何通过基因检测使患者做到精准用药，袁泽之介绍，为了诊疗的方便性，首先要进行肿瘤分类，肿瘤分类方法随技术演进不断细化。起初在未知肿瘤机理的情况下，按照生理位置进行分类。后来在病理切片和显微镜技术下，对肿瘤机理的了解不断深入，分类也不断细化。此后，随生物学的发展，基因组学逐渐应用于肿瘤分类中，基因组学可以发现促使肿瘤生长的背后原因。

“按常理来讲，通过基因组学找到促使肿瘤生长的原因，依据原因进行治疗，就可以克服致病原因，抑制这一突变基因。这是一个好的想法。例如慢性淋巴细胞白血病，比较容易找到突变原因，只要将突变抑制，这个病人则可以在八年、十年间像正常人一样生活。而实体肿瘤较为复杂，即使基因被抑制，肿瘤自身还会进化。在一个基因被关掉时，肿瘤会找旁路或其它方式存活，发生突变。因此在某种瘤种耐药后，还需查找是否有其它机会关掉其他通路。” 对于实体肿瘤的复杂之处，袁泽之进一步介绍。

在肿瘤诊疗的基因检测中，如何把握精准治疗的程度，李进认为，对于结直肠癌术后未复发的患者而言，进行基因检测时，不检测结直肠癌的几种常见基因，而进行例如500多个肿瘤基因的全面检测，是没有必要的。费用较贵的同时，也没有带来临床价值。“所以要进行精准诊断，在病人肿瘤复发时，可以将手术标本进行检测，查看病人的RAS基因状态或其他，为临床提供精准诊断，从而避免‘过度诊断’。”

对于如何提高国内患者肿瘤基因检测的接受度，促进肿瘤合理精准用药，并提高患者依从性，李进呼吁将肿瘤基因检测纳入医保报销范围。因为目前在基层医院，病人，甚至医生对其了解有限，加之价格对于农村和家庭经济较为困难的患者来说仍有挑战。如果能够将检测纳入国家医保报销目录，能够为广大结直肠癌患者提供可靠指导。

李进认为，鼓励进行基因检测，实际上可以减少浪费。因为有些病人不太适用于某类靶向药物，如果能够通过精准诊断，使适用的病人使用靶向药物，不适用的病人不用，整体来看可节省国家医保费用。“让真正应使用靶向药物的患者，用医保份额进行治疗，让病人享受到科学的进步。总体而言，对于提高患者五年生存率，早日实现‘健康中国2030’的目标都有所帮助。早日将这些检测纳入医保报销范围，国家、企业、个人都可以获益。”

在肿瘤划分逐渐精细，患者治疗愈加精准的当下，对药企而言，药物适应人群也逐渐缩窄。袁泽之表示，假如未来的瘤种细分达到罕见病的精细程度，药企也将面临很大挑战。“届时，每个药物的适应人群很窄，药企无疑也将面临挑战。越细分、疗效越好，药品的定价也许就会越贵，这也将是整个社会需要面对的问题。科技进步带来益处的同时，也伴随一些挑战。”