ATS/ERS/JRS/ALAT指南更新，ILD诊治有何突破性理念？｜维炉业话第十五话

*仅供医学专业人士阅读参考

PPF替代PF-ILD，精准定义助力更精准的诊治

2022年5月1日，美国胸科学会（ATS）、欧洲呼吸学会（ERS）、日本呼吸学会（JRS）和拉丁美洲胸科协会（ALAT）联合发布了《成人特发性肺纤维化（更新）和进展性肺纤维化：ATS/ERS/JRS/ALAT官方临床实践指南》[1]（以下简称ATS/ERS/JRS/ALAT指南）。该指南提出了进展性肺纤维化（PPF）这一概念，以替代进行性纤维化性间质性肺疾病（PF-ILD）。

为进一步探讨这一新概念以及各类间质性肺疾病（ILD）的诊治进展，本期“维炉业话”特邀天津大学海河医院呼吸与危重症医学科彭守春教授、天津中医药大学第一附属医院风湿科刘维教授、天津医科大学第二医院放疗科王海涛教授齐聚一堂，进行相关话题的分享。

PPF概念更新，风湿科、肿瘤科ILD愈发常见

ILD病因复杂，临床疾病谱包含200余种，呼吸科、风湿科、肿瘤科、重症医学科均会看到此类患者，其临床表现存在着异质性。

彭守春教授表示：“ILD患者中，有的症状很轻微，有的则可能表现为急性呼吸衰竭，甚至需要入住重症监护室（ICU）。如今新冠疫情已持续近三年，而重症新冠肺炎的影像学表现又是弥漫性毛玻璃影加网格影，与ILD类似。这都给我们临床医生在诊断ILD时带来了重大的挑战。”

目前临床上ILD诊断方式主要以肺部高分辨率计算机断层扫描（HRCT）为核心，再结合病史、肺功能、支气管肺泡灌洗液检验、细胞亚群检测等情况进行判断。若仍无法判断，则再进行肺活检。

作为呼吸科医生，彭守春教授常遇见IPF患者，其诊断依据HRCT，典型表现是普通型间质性肺炎（UIP），主要为胸膜下、基底部分布为主的蜂窝状影，伴（或不伴）牵拉性支气管扩张。

针对IPF的诊断，今年ATS/ERS/JRS/ALAT更新的官方指南则提出在保留HRCT诊断方式的基础上，有专业条件的医疗中心，可根据患者情况采用经支气管肺冷冻活检作为外科肺活检的替代方案[1]。

此外，此次ATS/ERS/JRS/ALAT指南同步更新了一个概念——PPF。刘维教授解释道，在新指南出台之前，PPF有一个原来的名称——PF-ILD。既往报道它的判断标准是：接受治疗后24个月内满足以下任一标准：① 用力肺活量（FVC）相对下降≥10%；②FVC相对下降≥5%，肺一氧化弥散量（DLco）相对下降≥15%；③ FVC相对下降≥5%，伴肺HRCT显示的纤维化增加；④ FVC相对下降≥5%，伴症状进展；⑤症状进展，伴HRCT显示的纤维化增加[2]。

而今年ATS/ERS/JRS/ALAT指南指出，对于已知或未知病因、存在肺纤维化影像学证据的ILD患者（IPF除外），在过去1年内发生以下3个标准中至少2个，且没有其他解释，即可定义为PPF：①呼吸系统症状恶化；②疾病进展的生理学证据：A. 1年内FVC绝对下降≥5%，或B. DLco占预计值%（经血红蛋白校正）绝对下降≥10%；③疾病进展影像学证据，如a. 牵拉性支气管扩张和细支气管扩张的范围或严重程度增加；b. 新发的磨玻璃影伴牵拉性支气管扩张；c. 新发的细小网状影; d. 网状结构异常的范围增大或粗糙度增加；e. 新发或范围增大的蜂窝状结构；f. 肺容积进一步缩小[1]。

刘维教授表示：“这种进展性的肺纤维化在风湿病当中非常常见，尤其是系统性硬化病（SSc），其治疗难度也最大。然而SSc患者一开始出现的症状不明显，可能仅出现一些皮肤硬化、食道吞咽障碍等情况，且进展缓慢，因此不被患者所重视，临床上诊断也并不容易。等到患者出现呼吸道症状，比如说干咳、憋气、喘息的时候，可能已经发生了肺纤维化。因此当风湿科遇到SSc患者时，需要考虑进行CT，以进行早期鉴别、治疗。”

除了风湿科，肺部慢性炎症和纤维化的基础上发生肺癌的风险也明显增高，肺癌合并ILD患者也在肿瘤科中愈发多见，其预后、生存率相对普通肿瘤患者来说更差。

王海涛教授表示，在肿瘤领域，无论是肿瘤内科还是放疗科，经常会看到合并ILD的肿瘤患者。原因之一是肿瘤治疗本身也可能会引起 ILD，比如放射性肺炎。此外，免疫检查点抑制剂使用也会增加ILD患病风险。ILD一旦出现，不光会干扰肿瘤患者后期的治疗，还可能导致患者出现呼吸衰竭等严重不良反应。然而目前两者合并出现的机制尚未得到明确解释。

抗纤维化治疗助力改善FVC

针对ILD的治疗，其实需要先明晰其机制。彭守春教授指出，ILD的发病机制涉及到炎症和纤维化，不同病因引起的ILD，其炎症和纤维化所占比例有所区别。而发病机制常需要经历一个认知过程，比如最早IPF被认为是一类炎症，由体内氧化/抗氧化系统失衡导致。但仅几年尼达尼布成功治疗IPF的情况，也说明了其发病机制其实是以纤维化为主。

彭守春教授介绍道，TOMORROW研究探讨了IPF患者经52周尼达尼布治疗后的效果。结果发现，尼达尼布组FVC下降率60ml/年，而对照组达到了190ml/年[3]；INPULSIS1+2研究汇总分析显示，尼达尼布可使IPF患者FVC年下降率达113.6ml/年，安慰剂组则是223.5 ml/年，提示尼达尼布相对安慰剂组可减缓肺功能年下降率达50%左右[4]。

但尼达尼布不单纯治疗IPF，其适应症还包括SSc-ILD和具有进行性表型的慢性纤维化性ILD。

刘维教授接着说道：“SENSCIS研究证实，和安慰剂组比，尼达尼布显著减缓SSc-ILD患者FVC年下降率，相对安慰剂组延缓下降44%。这个比例相当高，患者肺功能下降有显著的延缓，这就使得我们对治疗SSc导致的肺纤维化有了很强的信心[5]。”

SSc-ILD的治疗很少使用大量激素，往往是采用尼达尼布进行抗纤维化治疗，联合使用一些免疫抑制剂。

此外，另一项重磅研究——INBUILD涵盖的人群更为宽泛，比如进展性纤维化性的慢性过敏性肺炎、自身免疫性ILD、特发性非特异性ILD、不可分类特发性间质性肺炎等ILD患者。其结果显示，应用尼达尼布可延缓肺功能下降速度，尼达尼布组FVC下降率为80.8mL/年，安慰剂组为187.8mL/年，组间差异为每年107.0mL（P<0.001)[6]。

值得一提的是，尼达尼布其实最早被研发用于肺腺癌的，后来却“转移阵地”至肺纤维化领域。

对此，王海涛教授说道：“确实，尼达尼布在2001年最早是研发用于癌症，是一种酪氨酸激酶抑制剂，但是在研发过程中发现尼达尼布在抗纤维化方面有更独特的作用，所以逐渐转而在抗纤维化领域进行了大量临床实验。尼达尼布为什么有抗纤维化的作用？可能还是和它的机制有关。”

尼达尼布可以通过竞争性结合血管内皮生长因子、成纤维细胞因子和血小板衍生生长因子的受体，阻断这些因子所致的成纤维细胞的增殖、迁移、转化，从而发挥出抗纤维化的作用。

此外，一些体外研究表明，尼达尼布还可通过抑制淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶（Lck）发挥抗炎作用。此外，尼达尼布可阻碍单核细胞向促纤维化型巨噬细胞极化。这些多效性或许可以解释尼达尼布在纤维化性肺疾病中的疗效[7]。

ILD精准治疗？希望在明天

刘维认为ILD在“医学界”仍然是个难题，期待以后能有更多的生物标志物能给临床提供鉴别的依据，以及早制定治疗策略。王海涛教授则从精准医疗角度指出，从遗传学方面进一步了解疾病机制或许更有助于疾病的治疗。

会议的最后，彭守春教授总结道：“随着现代化工业的发展，人口老龄化的到来，以及临床医生对ILD的认知在逐年提高，所以现在发现ILD发病率也是在逐年升高，而ILD诊断手段的提升、尼达尼布等抗纤维化药物的应用、PPF概念的提出，对于以后的个体化治疗，对ILD预后的改善、延长患者生存期都是非常有价值的。我想通过大家的努力，ILD会得到更好的治疗，患者也有机会去拥抱更美好的明天。”

参考资料：

[1]Raghu G et al. Am J Respir Crit Care Med 2022;205:e18–47

[2]邹如意, 蔡后荣. 进展性纤维化性间质性肺疾病:新概念与新机遇[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2021, 44(6):3.

[3]Richeldi L,et al.N Engl J Med 2011;365:1079-1087.

[4]Richeldi L, et al. N Engl J Med 2014;370:2071-2082.

[5]Distler O,et al.N Engl J Med.2019;380(26):2518-2528.

[6]Wells AU,et al.Lancet Respir Med.2020;8(5):453-460.

[7]Varone F,et al.Ann Am Thorac Soc.2020;17(10):1199-1203.

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