上海
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作者：Sophia
导读：昼夜节律由大脑主生物钟协调控制，即使在恒定条件下也能自由运行。其核心为生物钟基因及其蛋白间的负反馈产生周期为24小时的分子节律（获2017年诺贝尔生理或医学奖）。长久以来，领域内普遍认为主生物钟自身就足以维持昼夜节律。罗冬根团队的新发现突破了这一传统理论。
9月2日，北京大学生命科学学院罗冬根研究员团队在期刊《Science Advances》上发表了题为“An extra-clock ultradian brain oscillator sustains circadian timekeeping”的研究论文，报道了一种维持昼夜节律的新型电信号及其神经机制。原来，主时钟不是自给自足的，无法维持自由运行的行为节奏，而是需要来自时钟外超电位脑振荡器的额外内源性输入。
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo5506
研究背景
01
大脑中的主生物钟由相互连接的神经元电路组成，每个神经元都包含自己的分子钟。分子钟通过细胞自主转录翻译反馈回路（TFL）产生大约24小时的活性周期。由于这些分子钟彼此之间同步循环，因此中央主时钟内的神经元可以保持统一的计时，以持续协调昼夜节律，即使在恒定的黑暗（DD）下也是如此。
然而，主时钟是否仅仅能够通过依靠其细胞自主分子钟和中央生物钟内的神经元间通信来保持自由运行的计时仍然未知。为了解决这个问题，研究团队对果蝇时钟神经元进行了多电极膜片钳记录，以表征基础电活动的模式和起源，该活动在没有外部时间输入的情况下组织进行昼夜节律计时。
研究过程
02
这是首次发展了可记录所有果蝇时钟神经元精细电活动的方法，在研究过程中，团队进一步发展了果蝇大脑时钟神经元的四电极膜片钳记录技术，进而观察到时钟神经元在全脑范围内产生同步的节律性动作电位发放，并发现该同步发放完全依赖于主生物钟外部的突触输入。
通过大规模筛选上万种果蝇品系，发现该节律性电活动来自于一小群自发振荡的神经元，将之命名为xCEO（extra-Clock Electrical Oscillator）。通过遗传学方法沉默xCEO的神经活动后，时钟神经元的昼夜节律性电活动输出完全消失，果蝇行为节律也随之消失；恢复xCEO神经活动后，行为节律随之恢复。由此，该工作揭示了大脑主生物钟自身并不足以维持昼夜节律，而要通过整合xCEOs的内源性脑振荡输入和自身分子钟所调控的膜电位变化共同决定昼夜节律性的电活动输出。研究提示，内源性脑振荡信号维持昼夜节律可能是在昆虫和哺乳动物中都保守的生物钟核心机制。
xCEOs对昼夜节律的维持
研究发现
03
研究发现，大多数时钟神经元亚型表现出同步超电次突发放电的模式，这种模式是由来自主时钟外部的突触输入驱动的。此外，研究人员还发现了一组真正的超微脑振荡器，它们介导时钟外突发输入到时钟神经元。另外，额外的时钟振荡器和时钟神经元通过附件延髓（aMe）处的并行单突触连接形成集线器电路。这些超时钟超电振荡器的遗传沉默表明，它们通过与分子钟表合作设置昼夜节律（中央昼夜节律输出的关键定时输出）来维持运动节律的自由运行是至关重要的。
该研究鉴定了果蝇大脑内的首群振荡子神经元，并揭示其在维持昼夜节律中的神经机制。该研究突破了传统理论框架，更新了领域内对生物节律的认识，也为研究大脑振荡神经信号的产生及其功能提供了新途径。
参考资料：
https://news.pku.edu.cn/jxky/8677aca19e464ad499236659fd992f42.htm
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.abo5506
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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