迄今为止最大的自闭症研究队列SPARK，鉴定出新的ASD风险基因

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自闭症谱系障碍(ASD)是一种以社会交流困难和重复行为为特征的神经发育疾病，之前的许多遗传研究都集中在父母-子代关系中鉴定出的从头变异(DNV)上。 统计模型表明，在ASD中有约1,000个具有DNV的基因。但所有DNV加起来也不足以解释ASD的病因。发育障碍疾病包括ASD富集罕见的功能丢失变异（LoF），然而，由这些遗传变异富集的个体风险基因的鉴定仍然难以捉摸。

近日，美国纽约哥伦比亚大学医学中心Wendy K.Chung 研究团队在Nature Genetics上发表研究，研究人员建立了一个迄今为止最大的ASD研究队列SPARK，目前包括超过100,000名ASD患者，以推进与ASD相关的遗传、行为和临床特征的研究。

1、数据和工作流程概述

研究人员汇总了来自SPARK的35,130个新病例和已发表的ASD研究的7,665个病例的外显子组或全基因组测序（WGS）数据并进行了两阶段分析[Fig.1]。最后，对所有病例和对照中的罕见LoF进行了大规模分析，以评估已知或新的候选ASD基因的影响大小，为未来的研究提供信息。

Figure 1 分析工作流程

2、ASD中从头破坏性变异与罕见遗传性LoF之间的负担比较

与未受影响的后代相比，ASD个体中过多的破坏性DNV集中在LoF不耐受基因中，定义为ExAC pLI≥0.5的基因。使用最近开发的基因约束指标LoF观察/预期上限分数（LOEUF），在LOEUF得分前20%的基因中，破坏DNV的负担最高[Fig.2a]。 在常染色体基因中，超罕见LoF变体的整体传递不平衡信号富含LoF不耐受基因和LOEUF得分前20%的基因[Fig.2b]，类似于破坏DNVs负担。

Figure 2 ASD中从头破坏性变异与罕见遗传性LoF之间的负担比较

3、罕见的遗传性LoF主要存在于未知的ASD风险基因中

接下来，研究人员应用了两种机器学习方法来优先考虑ASD风险基因：forecASD和A-risk。尽管预测基因中DNVs的富集主要由已知基因解释，但由A-risk优先的基因显著富集了无法由已知基因解释的遗传LoFs。 使用A-risk≥0.4，30%的受限基因(n=1,464)被优先考虑，并解释了64%的LoF变体过度传递给ASD后代。这种富集度高于LOEUF评分优先考虑的基因，LOEUF前十分位中33%的基因(n=1,777)占过度传递的55%[Fig.3]。

Figure 3 ASD病例中跨基因集罕见的LoF变体富集

4、荟萃分析确定了五个新的风险基因

研究人员鉴定了60个具有外显子组显著性的基因（P<2.5×10-6），72个基因达到了研究范围内的显著性。图4总结了通过DNV富集和元分析达到研究范围显著性的基因中LoF变体（具有不同遗传模式）的分布。 尽管以前已知最重要的基因，但本文中确定了五个具有外显子组显著性的新基因：NAV3、MARK2、ITSN1、SCAF1和HNRNPUL2。

Figure 4 在病例和群体对照中已知ASD基因和新ASD基因中从头和遗传的LoF变异分布

5、新基因和已知ASD基因的功能相似性

最后，研究人员利用功能嵌入模型推定ASD风险基因的功能。并通过基因和功能映射方法，将强烈映射到原型的基因称为“原型”，而不完全对应映射的基因称为“混合”。原型基因通常比混合基因在功能上不那么模糊。 在五个新的遗传风险基因中，两个是原型（暗示其功能在已知风险机制内）：NAV3（细胞骨架和有丝分裂）和ITSN1（囊泡介导的运输）。SCAF1、MARK2和HNRNPUL2是已识别原型的混合物，表明它们可能以潜在的新机制运作。

Figure 5 ASD风险基因的功能或表型嵌入

总 结

在这项研究中，研究人员通过DNVs和罕见的遗传编码变体鉴定了五个新的ASD风险基因。在新的ASD风险基因中发现了罕见的LoF变异，其影响大小适中，与智力障碍没有密切关系。结果表明，识别具有罕见遗传变异的新风险基因可能会大大提高遗传诊断率。

参考文献

Zhou, Xueya et al. “Integrating de novo and inherited variants in 42,607 autism cases identifies mutations in new moderate-risk genes.” Nature genetics, 10.1038/s41588-022-01148-2. 18 Aug. 2022, doi:10.1038/s41588-022-01148-2

编译作者：Young（brainnews创作团队）

校审：Simon（brainnews编辑部）